陳藝宏，肖翠容，林雅燕，康 泓，許秀寬

(福建醫(yī)科大學附屬漳州市醫(yī)院 皮膚科，福建 漳州，363000)

瘢痕疙瘩好發(fā)于面頸部及四肢關節(jié)部位，不僅影響美觀，有的還會引起肢體功能障礙，同時常伴有瘙癢、疼痛，以及感染等并發(fā)癥，給患者生活帶來極大痛苦和傷害[1-2]。瘢痕疙瘩的發(fā)病機制和病因尚不明確，臨床治療困難。目前治療瘢痕疙瘩的手段多樣，包括皮損內注射、硅酮制劑、冷凍、激光、手術跟放療等[3]。但上述任何一種單一療法均可能復發(fā)，故目前仍無較理想的治療方案，顯得頗為棘手。單獨手術切除瘢痕疙瘩復發(fā)率為 80%-100%，且復發(fā)后較未治療皮損范圍更大；聯(lián)合其他輔助治療如加壓療法、注射皮質類固醇等，其復發(fā)率仍可高達50%以上。近年來有研究表明[4]，各種激光技術治療能夠有效改善瘢痕疙瘩的癥狀體征，但治療過程中易出現(xiàn)疼痛、灼熱感、水皰、滲出等不良事件，影響患者治療依從性。因此，多數(shù)學者及專家認為聯(lián)合治療效果優(yōu)于單一方案治療，將各種有效方法進行合理地聯(lián)合應用，包括不同機制、不同類別的治療方案聯(lián)用(如硅酮制劑和洋蔥提取物制劑聯(lián)用、藥物聯(lián)合手術、藥物聯(lián)合激光治療等[5-7]。雖然有治療方案多種多樣，但目前仍沒有一個能夠治愈的治療方案，因此需要探索新的治療模式。本研究通過觀察不同治療組治療瘢痕疙瘩的臨床療效，探討超脈沖CO2點陣激光聯(lián)合淺層X線治療方案的有效性及應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2017年4月至2019年4月期間在我院收治入院以及我院門診進行治療的瘢痕疙瘩患者，病程＞1年者，入組前6個月內未采取過其他相關治療方法者，患者簽署知情同意書，排除合并糖尿病等可能影響瘢痕愈合的疾病者、伴嚴重器質性疾病無法耐受激光治療、妊娠與哺乳期女性。本研究納入共345個瘢痕疙瘩隨機分為3組，每組各115例。試驗組1中男52例，女63例；年齡18-65歲，平均（30.82±11.21）歲；病程1～9年，平均(5.15±2.74)年；瘢痕長度3～12.5cm，平均(6.32±1.24)cm；瘢痕寬度2～5cm，平均(3.16±0.51)cm。試驗組2中男55例，女60例；年齡19-65歲，平均（31.07±11.07）歲；病程1～10年，平均(5.51±2.32)年；瘢痕長度3～11.5cm，平均(6.89±1.03)cm；瘢痕寬度1～4.5cm，平均(2.97±0.42)cm。對照組中男57例，女58例；年齡19-63歲，平均（31.17±10.93）歲；瘢痕病程1～9年，平均（5.53±2.46）年，瘢痕長度3～12cm，平均(6.89±1.33)cm；瘢痕寬度2～5.5cm，平均(3.32±0.34)cm。三組患者的性別、年齡、病程、瘢痕情況等基線資料經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

皮損內注射糖皮質激素效果最好的是曲安奈德，使用劑量取決于皮損大小、皮損部位和患者年齡。對照組患者均采取曲安奈德注射液皮損內注射治療，皮損消毒以后，2mL 曲安奈德注射液與2 % 利多卡因2mL充分混合，采用5 mL注射器抽取混合液體，在患者皮損基底部位呈放射狀多點注入瘢痕組織內部，使其膨隆呈蒼白色，直到藥液向患者皮損四周組織浸潤時停止，每次曲安奈德注射量≤2 mL，注射間隔時間為3周，4次為1個療程，可連續(xù)治療2-3個療程。

超脈沖CO2點陣激光治療：清潔患處皮膚，給予復方利多卡因乳膏封包1小時，術前去除表面麻醉藥、消毒，采取國雄JZ-2型超脈沖CO2點陣激光治療機進行治療。激光波長為 10.6μm，脈沖能量為 35-80 mj，點陣覆蓋率為 0.72%-2.89%，重復1-3 次。根據(jù)患者瘢痕的外形選擇掃描圖形，激光照射則以線形方式進行，避免在同1個治療區(qū)域連續(xù)重復治療。

淺層X線治療：采用X射線放射治療系統(tǒng)（Sensus Healthcare SRT-100），電壓為70KV，距離為15cm。照射野為手術切口外擴0.5cm，周圍皮膚蓋以鉛板保護。照射劑量為16Gy，單次照射4Gy，照射時間間隔為7天。

試驗組1：超脈沖CO2點陣激光+淺層X線照射+曲安奈德注射液治療：先予以曲安奈德注射4次，瘢痕變薄后予以超脈沖CO2點陣激光治療，48小時內予以第一次放射治療，連續(xù)放射治療4次。療程治療結束后每月隨訪1次，可予以曲安奈德注射維持治療。6個月后療效欠佳可予以重復1個療程。試驗組2：先予以曲安奈德注射4次，瘢痕變薄后予以超脈沖CO2點陣激光治療，治療3次為1個療程，每次治療間隔時間為4周。療程治療結束后每月隨訪1次，曲安奈德注射液維持治療；對照組：僅用曲安奈德注射液治療。

1.3 療效評價標準

臨床療效：參考Darzi的瘢痕疙瘩療效原則，根據(jù)瘢痕厚度、自覺癥狀改善程度可分為：治愈：痛癢癥狀消失，皮損80%以上變平變軟，隨訪1年無復發(fā)；顯效：痛癢癥狀基本消失，皮損有50%變平變軟，隨訪1年無復發(fā)；無效：痛癢癥狀有所減輕或無變化，或達到有效標準，但在1年內復發(fā)?？傆行?(治愈+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。復發(fā)：上述無效病人。

瘢痕變化：采用溫哥華瘢痕量表(Vancouver scar scale,VSS) 評估患者治療前后的瘢痕變化程度，共包括4個維度：①色澤：接近膚色為0分，與膚色輕微區(qū)別為1分，混合色澤為2分，色澤較重為3分；②柔軟度：接近正常皮膚為0分，最小阻力下皮膚可變形為1分；壓力下可變形為2分，對壓力有阻力不變形為3分，瘢痕處組織如繩狀、伸縮時會退縮為4分，瘢痕處皮膚攣縮為5分；③血管分布：接近膚色為0分，偏粉紅為1分，偏紅為2分，呈紫色為3分；④厚度：正常為0分，增厚1mm以內為1分，增厚1～2mm為2分，增厚2.1～4mm為3分，增厚4mm以上為4分?？偡?5分，評分越高，瘢痕越嚴重。

復發(fā)率：通過查閱患者留存病案的相關信息，對3組患者進行隨訪(電話隨訪+門診復查)，截至2019年12月。比較3組隨訪期間復發(fā)率。復發(fā)判斷標準：瘢痕再度隆起，局部發(fā)紅，隨訪1年內復發(fā)。

不良事件發(fā)生率：主要包括出現(xiàn)皮皮膚色素沉著、色素減退，皮膚萎縮及毛細血管擴張等情況。

1.3 統(tǒng)計方法

所有數(shù)據(jù)應用Graphpad Prism 8.0軟件進行統(tǒng)計學分析，分數(shù)變量以百分率表示，計數(shù)資料用采用χ2 檢驗，等級資料用秩和檢驗，計量資料采用單因素方差分析檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

治療3個月后，試驗組1療總有效率為96.52%，高于試驗組2的88.70%，高于對照組為80.87%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 瘢痕變化的比較

3組治療前VSS總評分比較（分別是試驗組1：12.98±1.97；試驗組2：13.48±2.25；對照組：12.68±1.73），差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后，3組VSS總評分均較治療前降低，且試驗組1顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 隨訪結果

截至2019年12月，試驗組1失訪3例，試驗組2失訪4例，對照組失訪3例。試驗組1隨訪期間復發(fā)為10例，復發(fā)率8.93%（10/112）；試驗組2隨訪期間復發(fā)為14例，復發(fā)率12.61%（14/111）；對照組復發(fā)為23例，復發(fā)率26.79%（30/112）。試驗組1與試驗組2均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而試驗組1與試驗組2復發(fā)率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.4 不良反應

治療期間均未發(fā)生放射性皮炎，少量患者出現(xiàn)皮膚色素沉著、色素減退，皮膚萎縮及毛細血管擴張的情況，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

圖1a，2a，3a 為術前圖1b，2b，3b 為術后

表1 3 組治療總有效率比較 [例(%)]

表2 3 組治療后VSS 量表評分比較（分，））

表2 3 組治療后VSS 量表評分比較（分，））

注：與對照組相比，* P ＜0.05

圖1 3 組患者治療前、后VSS 量表評分比較（分，））

3 討論

瘢痕疙瘩是由于真皮成纖維細胞過度增生以及產(chǎn)生過多的細胞外基質沉積而出現(xiàn)的一種真皮組織增生的良性病變，通常繼發(fā)于皮膚創(chuàng)傷，如手術、燒傷、痤瘡等，也可自發(fā)出現(xiàn)[8]。研究顯示，瘢痕疙瘩的發(fā)病機制主要包括細胞凋亡異常、免疫因素、基質成分異常、循環(huán)因素、基因表達異常等，其中細胞外基質代謝異常由為重要；機體的細胞外基質的分解、合成維持動態(tài)平衡，一旦出現(xiàn)分解、合成異常即會引起增生性瘢痕的發(fā)生[9-10]，但瘢痕疙瘩的發(fā)病機制仍尚不能明確，因此出現(xiàn)治療手段多樣化情況，但至今仍沒有一個能夠治愈的治療方案，目前多數(shù)學者及專家認為聯(lián)合治療效果優(yōu)于單一方案治療。本研究通過觀察不同治療組治療瘢痕疙瘩的臨床療效，也證實了超脈沖CO2點陣激光聯(lián)合淺層X線治療疤痕疙瘩可以有效提高總體有效率，降低復發(fā)率。

注射治療是較安全的治療方法，注射藥物的種類很多，常見的注射藥物有皮質類固醇激素、抗腫瘤藥物、鈣離子拮抗劑、肉毒素A等，而最常用的注射藥物為糖皮質激素。為了避免不可逆的表皮萎縮，激素應注射到真皮中層合適的深度。其可能的治療原理是糖皮質激素能抑制傷口愈合時炎癥反應進程，減少炎性滲出，降低毛細血管壁及細胞膜的通透性，減少膠原和粘多糖合成，能抑制TGF-P1表達，抑制成纖維細胞增殖，增強膠原降解，通過免疫抑制作用來抑制纖維母細胞脫氧核糖核酸的合成，從而抑制結締組織過度增生[11-12]。本研究通過設置對照組為單用曲安奈德注射液治療，有效率為80.87%，復發(fā)率26.79%，與文獻報道相符。

超脈沖CO2點陣激光的點陣技術是根據(jù)局灶的光熱作用原理，由特定的激光產(chǎn)生具有許多微小點構成的矩陣，而矩陣周圍的正常組織可作為“橋”啟動修復的基質，利于創(chuàng)傷的修復[13][14]。超脈沖CO2激光具有脈寬短，照射能量高且不易向周邊擴散的特點，因此對周邊組織熱作用小，可降低熱損傷，治療后創(chuàng)面愈合快，出現(xiàn)色素沉著或色素減退等并發(fā)癥的可能性小。另外，激光脈沖能量在整個治療區(qū)域能夠均勻分布，減少了使用普通CO2激光人工操作中常出現(xiàn)的重疊和遺漏的問題，避免了不必要的損傷，同時點陣技術所遺留的間隔區(qū)域，為創(chuàng)面的愈合提供了有利的條件[15-16]。由于目前超脈沖CO2激光治療有效深度為5mm，所以治療前應予曲安奈德注射促進瘢痕萎縮以改薄厚度。國內有學者提出在厚度≧5mm的瘢痕應用人工點陣技術治療提高療效。近年來有不少國內外學者使用超脈沖CO2激光技術聯(lián)合手術或藥物治療瘢痕疙瘩，均取得不錯的療效[17-20]。其中譚軍等[21]通過運用CO2點陣激光對166例各類瘢痕進行2次治療，之后對其效果進行評價，結果顯示治療瘢痕的總有效率為96%,顯效率為62%。從治療效果看，CO2點陣激光對普通淺表瘢痕和萎縮性瘢痕療效較好，單純應用 CO2點陣激光治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，對大部分患者有效。試驗組2中曲安奈德注射液皮損內注射聯(lián)合超脈沖CO2點陣激光治療瘢痕疙瘩的治療效果有效率達88.70%，明顯高于對照組有效率達80.87%。表明聯(lián)合超脈沖CO2點陣激光治療能夠提高有效率。

淺層X線治療瘢痕疙瘩是由于纖維母細胞和新生血管內皮細胞對放射線非常敏感，增生能有效被抑制。淺層X線放射治療可直接損害瘢痕成纖維細胞，并對膠原的組織交聯(lián)造成影響，同時可增加瘢痕組織中成纖維細胞的凋亡，并重新調節(jié)細胞數(shù)量平衡，有效地減少瘢痕的復發(fā)率[22-23]。血管增生是瘢痕增生復發(fā)的關鍵因素之一。淺層X線放射誘導產(chǎn)生細胞間粘附分子，調節(jié)白細胞-內皮細胞，并使單核細胞滲透到組織間隙，促使內皮細胞釋放前列腺素，調節(jié)細胞膜的功能,引起血管內膜炎、內膜增生導致管腔狹窄、閉塞，從而有效抑制血管再生。眾多研究發(fā)現(xiàn)放射治療是瘢痕疙瘩的有效治療手段之一[24-25]，尤其是淺層x線照射治療[26-27]，療效佳，副作用小。本研究通過試驗組2的基礎上加用淺層X線放射治療瘢痕疙瘩，有效率達到96.52%，均明顯高于試驗組2及對照組，與文獻報道聯(lián)合治療能夠提高有效率一致，同時證實了超脈沖CO2點陣激光聯(lián)合淺層X線治療瘢痕疙瘩可以有效提高總體有效率。本研究數(shù)據(jù)顯示試驗組1和試驗組2的復發(fā)率分別為8.93%、12.61%，兩組差異無統(tǒng)計學意義，而兩試驗組的復發(fā)率均明顯低于對照組26.79%，差異有統(tǒng)計學意義，這也說明聯(lián)合治療可以降低復發(fā)率，而單一方法復發(fā)率較高。試驗組1和試驗組2的復發(fā)率無差異可能與試驗組2失訪人數(shù)多有關，還需要延長觀察時間。我們應用的X射線放射治療系統(tǒng)（Sensus Healthcare SRT-100），具有深度淺、能量低、安全性高的特點，它是一種局部治療方法，對非治療區(qū)的鄰近正常組織通過保護不會產(chǎn)生任何影響，同時由于使用的是低劑量淺層X線，對皮下組織不會造成損傷，安全性高。

表3 三組治療過程中不良事件發(fā)生率[例(%)]

綜上所述，本研究通過觀察不同治療組治療增生性瘢痕的臨床療效，發(fā)現(xiàn)超脈沖CO2點陣激光聯(lián)合淺層X線能夠有效提高患者治療的總體有效率，降低患者復發(fā)率。治療過程中不良反應事件發(fā)生少，可作為瘢痕疙瘩臨床治療的理想方案。