張曉昱，高麗君，宋亞一，趙泉霖*

（1.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南）

1 病例分享

女，21歲，體重偏輕，平素嗜飲各類飲料，喜食水果及甜食，無肥胖史，既往否認糖尿病、無自身免疫病等病史，否認家族史。2019年1月2日早晨8點舍友發(fā)現(xiàn)患者昏迷，120送入山東省中醫(yī)院急診。查體：T 36℃，P 100次/分，R 18次/分，BP 127/88mmHg，雙側瞳孔等大等圓，對光反射右側遲鈍，左側靈敏，張口嘆氣樣呼吸，多次抽血化驗可見嚴重乳糜血（見圖1）。

急診急查相關結果 血氣分析：pH 6.893，PCO2 17.2mmHg，PO2 221.4mmHg，K+ 3.2mmol/L，GLU＞30mmol/L，BB 19.3mmol/L，門診生化：ALT 300U/L，AST 200U/L，TP 59g/L，PALB 1823mg/L，ALP 101U/L，GLU 22.90mmol/L，UREA 7.6mmol/L，Cr 27umol/L，TG 161.5mmol/L，CHOL 16.91mmol/L，HDL-C 0.29mmol/L，LDL-C 13.51mmol/L，心肌酶+淀粉酶：CKMB 40U/L，AMY 18U/L，PCT 1.63ng/mL，血常 規(guī)：WBC 21.13×109/L，RBC 3.56×1012/L，HGB 194g/L，PLT 411×109/L，凝血四項：APTT 47.8sec。入院后完善相關檢查結果見下：甲功七項：FT3 0.86pmol/L，F(xiàn)T4 6.63pmol/L。電 解 質：K+ 2.49mmol/L，Na+ 123mmol/L，Cl- 98mmol/L，Ca2+4.02mmol/L，CO2Cp 10.3mmol/L，AG 17mmol/L，感染系列：HBsAb 82.452mIU/mL，尿常規(guī)：細菌 182.16p/uL，葡萄糖 ++++，酮體 ++，潛血 ++，pH 5.0，尿蛋白 （+），HbA1c 10.7%，PCT 11.72ng/mL，免疫球蛋白測定：IgA 6.64g/L，IgM 7.79g/L，空腹胰島素：2.51μU/mL，糖尿病自身抗體譜：（-），呼吸道八項：（-），ANA譜：（-）。血培養(yǎng)+藥敏：連續(xù)5天無細菌生長。胸部、顱腦、全腹CT示：1.腦內CT平掃未見明顯異常，建議必要時MRI檢查，2.考慮間質性肺水腫、雙側胸腔積液，雙肺少許炎癥，建議治療后復查，3。胰腺萎縮，雙腎體積增大，請結合臨床及病史，4.少量盆腔積液。

接診后立即給予糾酸及大量補液，胰島素微泵泵入等糾正糖尿病酮癥酸中毒，行血漿置換術糾正高脂血癥，同時也積極采取抗感染，糾正電解質紊亂，活血抗凝，糾正貧血，給予胰島素、氯化鉀、正腎素持續(xù)泵入維持生命體征等治療方案，而后病情平穩(wěn)，停用胰島素泵，改用“三短一長”胰島素強化方案。

半月后，因患者血糖、血脂控制平穩(wěn)，神志清，諸癥好轉后出院。因醫(yī)院醫(yī)療條件局限，為明確病因，囑其出院后擇期進行基因型檢測。出院時檢查結果見下：尿常規(guī)：細菌 687.72p/uL，葡萄糖 +++，白細胞酯酶 ++，潛血 +，尿蛋白 （-），血常規(guī)：WBC 5.54×109/L，N% 67.8%，HGB 96g/L，PLT 382×109/L，凝 血 四項：APTT 47.8sec，CRP＜3.12mg/L，血生化：K+ 4.28mmol/L，Na+137mmol/L，Cl- 100mmol/L，Ca2+ 2.52mmol/L，ALT 5U/L，AST 11U/L，ALB 41.5g/L，GLB 26.8g/L，A/G 1.5，UARE 9.23mmol/L，Cr 71umol/L，GLU 7.58mmol/L，TG 3.82mmol/L，CHOL 8.27mmol/L，HDL-C 0.97mmol/L，LDL-C 4.97mmol/L，AMY 60U/L，大便常規(guī)（-）。

2019年9月，電話回訪患者家屬，述其已休學1年，且未進行基因檢測明確病因，其他具體病情家屬不愿告知。

圖1 icu抽血血樣

2 討論

回顧該病歷，患者平素嗜飲各類飲料，喜食水果，發(fā)病時年齡較小，以明顯的糖尿病酮癥酸中毒癥狀急性起病，血糖血脂紊亂，糖尿病自身抗體譜（包括胰島細胞抗體ICA，谷氨酸脫羧酶抗體GAD-Ab，蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗體IA-2A，胰島素自身抗體IAA，鋅轉運蛋白8抗體ZnT8-Ab等）均為陰性。因此病發(fā)病急驟，又無家族史、糖尿病史以及肥胖史，考慮可能為基因方面問題，但因其未進行基因檢測，故此患者病因存疑，但因其發(fā)病特點明顯有別于正常意義的1型糖尿病，根據(jù)糖尿病分型標準，可將其歸入特殊類型的1型糖尿病。

1型糖尿病是多基因遺傳疾病，HLA-DQ基因與其發(fā)病機理關系密切。李玉鐘等[6]證實1型糖尿病與HLA-DR-DQ的連鎖不平衡有關，免疫介導型的1型糖尿病中成人發(fā)病的緩慢進展型1型糖尿?。⊿lowly Progressive IDDM,SPIDDM）和速發(fā)型1型糖尿 ?。‵ast Progressive IDDM，F(xiàn)PIDDM）有HLA-DQA1*0301-DQB1*0201和DQA1*0501-DQB1*0201這兩個共同的易感性連鎖基因，也有不同的易感性連鎖基因，其中SPIDDM的易感性與HLA-DQA1*0301-DQB1*0301和DQA1*0301-DQB1*0602連鎖基因有關，F(xiàn)PIDDM的易感性與HLA-DQA1*0301-DQB1*0301和DQA1*0301-DQB1*0303連鎖基因有關，且DRB1*0301-DQA1*0301-DQB1*0201連鎖基因為FPIDDM高度易感基因，這可能跟基因的累加效應有關。

王姮等[7]證實IDDM易感性與DQA10301、DQB10201及DQB10302三個等位基因高度相關，DQB10601等位基因可能是防止IDDM發(fā)生的保護性基因。其中DQB10601-DQ β57-Asp（HLA-DQ β鏈57位是天門冬氨酸）在正常對照組中出現(xiàn)頻率明顯高于IDDM組病人，說明這一等位基因在正常人中普遍存在且具有保護作用，IDDM病人中DQA10301-DQɑ52-Arg（HLA-DQ ɑ鏈52位氨基酸是精氨酸）與DQB10201-DQB10302-DQ β57-non-Arg（HLA-DQ β鏈57位氨基酸不是天門冬氨酸）出現(xiàn)頻率均高于正常對照組，說明與IDDM易感性有關。王姮教授將此項研究結果與美國IDDM病人的研究對比發(fā)現(xiàn)，白人中non-Asp純合子對于IDDM易感性的作用顯著高于華人，提出華人IDDM的易感性可能與其他等位基因有關，是多個等位基因復合作用，但本組研究結果與美國賓夕伐尼亞研究結果有些許不同，提示關于IDDM易感性方面存在種族差異。

孫榮等[8]針對上海地區(qū)漢族人群的研究發(fā)現(xiàn)，與IDDM易感性相關性較大的是DQA1*0301和DQA1*0501，而增強對IDDM的抵抗性的是DQA1*0103和DQA1*0201。并且通過與Khalil等對法國白人與北印度旁遮普人的IDDM DQA1位點等位基因正負關聯(lián)相對危險比的分布的對比發(fā)現(xiàn)，三個種族人群IDDM均與編碼保護性DQ ɑ鏈的DQA1等位基因（DQA1位點0101，0102，0103和0201等位基因編碼的DQ ɑ鏈52位均為非精氨酸）負關聯(lián)，而均與編碼易感性DQɑ鏈的DQA1等位基因（DQA1位點0301，0401，0501，0601等位基因編碼的DQ ɑ鏈52位均為精氨酸）正關聯(lián)，提示黃、白種人IDDM有相同的DQA1位點正負關聯(lián)格局。張冬梅等[9]對于病因未明，以自發(fā)酮癥起病的糖尿病患者，且缺乏自身免疫參與的證據(jù)的分型較為困難的糖尿病人時，提到了1型糖尿病的亞型——特發(fā)性1型糖尿?。?b型糖尿病）。

特發(fā)性T1DM是1997年美國糖尿病協(xié)會 (ADA) 和1999年WHO糖尿病專家委員會提出。[10]該病主要特點是病因未明，且常見糖尿病自身抗體呈陰性，是與自身免疫性T1DM最重要的鑒別要點。目前對于該病的診斷標準爭議較大，依據(jù)周智廣等臨床研究結果，并結合WHO分型建議，初步提出特發(fā)性1型糖尿病的診斷依據(jù)：（1）以自發(fā)糖尿病酮癥或酮癥酸中毒急性起病；（2）無胰島自身免疫的證據(jù)；（3）排除已知病因的糖尿病及妊娠糖尿病。具備以上三點可確診。[11,12]根據(jù)該患者病例特點，可將其歸入特發(fā)性T1DM范疇。

同時，該病患者病初即合并嚴重高脂血癥，抽血檢查時血液幾乎完全呈油脂狀，化驗結果示血脂水平較高，其中TG 161.5mmol/L，CHOL 16.91mmol/L，HDL-C 0.29mmol/L，LDL-C 13.51mmol/L，總膽固醇最高甚至達40mmol/L左右。雖然有研究[13,14]表明DKA患者存在明顯的血脂代謝紊亂，且以甘油三酯水平升高為主。但該患者甘油三酯水平最高甚至達正常高值的160倍，總膽固醇水平最高達正常高值的7倍，無法用糖尿病所致脂代謝紊亂機制所解釋。根據(jù)該患者不良生活習慣及飲食習慣史，該患者平素嗜飲各類不明飲料，考慮里面添加劑及化學制品可能是引起該病的原因之一。另外，遺傳因素也可能是病因之一，該病患否認家族史，其父母均無血糖或血脂升高病史，考慮可能為基因突變等方面的問題。LPL為脂蛋白代謝酶的一種, 調節(jié)LPL指標的基因, 位于第8染色體P22區(qū)[15]。該基因突變缺陷, 易誘發(fā)家族性高乳糜微粒血癥。最終導致機體TG及HDL-C指標升高, 誘發(fā)I型高脂血癥。根據(jù)李巧蓮等[16]研究可知血脂異常患者LPL rs326位點CC基因型患者占比為5.26%、TT基因型患者占比為60.53%。與健康人群相比, 差異顯著(P＜0.05)。

特發(fā)性1型糖尿病是1型糖尿病的亞型，其病因未明，發(fā)病急驟，且無自身免疫參與證據(jù)，對于診斷為特發(fā)性T1DM的患者，綜合各種文獻，可建議檢測HLA-DQ基因型，然而此病例合并嚴重高脂血癥，可根據(jù)文獻提示，可檢測LPL rs326位點基因型，以求明確病因。但該病發(fā)病機制現(xiàn)仍不甚明確，診斷標準爭議較大，仍需進一步探索研究，為臨床治療提供新思路。