楊爽爽，張貝貝，張力

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 腫瘤科，河北 承德）

0 引言

肺癌的發(fā)病率及死亡率在惡性腫瘤中居于首位。其中NSCLC患者在肺癌中占比可達(dá)90%[1]。對(duì)于晚期肺癌患者，常采用姑息性化療、放療、靶向及免疫等綜合治療，對(duì)于晚期NSCLC患者，化療的客觀緩解率為17%～22%，1年生存率為31%～36%[2]，姑息性放療的客觀有效率為59.09 %[3]，靶向治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的客觀有效率為56.3%[4]?；熉?lián)合免疫治療的客觀有效率為 47%[5]。對(duì)于晚期肺癌患者經(jīng)多線治療后，肺部病灶仍進(jìn)展或不能耐受治療副反應(yīng)時(shí)，125I粒子植入技術(shù)作為一種局部治療方式，具有靶區(qū)劑量高，對(duì)周圍組織損傷小，快速減輕腫瘤負(fù)荷，易于操作等優(yōu)勢(shì)，在實(shí)際臨床中得到了推廣。本研究旨在回顧性分析我院2015-2019年期間行125I粒子植入治療的51例晚期NSCLC患者的短期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年08月至2019年01月在我院行CT引導(dǎo)下125I粒子植入術(shù)的晚期NSCLC患者51例，共51個(gè)病灶。其中男性32例，女性19例；腺癌34例，鱗癌17例。年齡46-81歲，入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)穿刺活檢病理診斷為NSCLC；②經(jīng)影像學(xué)證實(shí)為晚期；③不能耐受放化療或其他抗腫瘤治療無(wú)效或殘留；④胸部CT可見(jiàn)肺部有可測(cè)量的病灶；⑤腫瘤直徑小于7cm；⑥KPS評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重合并癥，不能耐受手術(shù)者。②凝血功能嚴(yán)重異常無(wú)法糾正者。

1.2 方法

術(shù)前1周內(nèi)以真空氣墊固定患者手術(shù)時(shí)的體位，同時(shí)行胸部強(qiáng)化CT掃描，將數(shù)據(jù)上傳至TPS計(jì)劃系統(tǒng)，完成術(shù)前計(jì)劃。術(shù)中依照術(shù)前定位時(shí)的體位及術(shù)前計(jì)劃完成植入針排布，并以0.5-1.0cm的距離在退針的過(guò)程中完成粒子植入，復(fù)查胸部CT，完善質(zhì)量驗(yàn)證，對(duì)于劑量不足處給予補(bǔ)植粒子，觀察術(shù)后并發(fā)癥。

1.3 隨訪

1.3.1 局部療效評(píng)估

分別于術(shù)后1、3、6個(gè)月復(fù)查胸部強(qiáng)化CT，參考實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1評(píng)分）[6]，完全緩解(CR)：靶病灶完全消失。部分緩解(PR)：靶病灶最大徑減少大于或等于30%。疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶最大徑縮小未達(dá)PR,或增大未達(dá)PD。疾病進(jìn)展(PD)：靶病灶最大徑增加大于或等于20%,或出現(xiàn)新病灶。局部治療有效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：CR+PR。

1.3.2 不良反應(yīng)

觀察是否出現(xiàn)氣胸、出血、感染、疼痛等并發(fā)癥，對(duì)可能引起并發(fā)癥的相關(guān)因素進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 粒子植入術(shù)后療效評(píng)估：

本組51例患者術(shù)后1、3、6個(gè)月隨訪，總有效率（CR+PR)分別為 45.1%、60.8%、54.9%。（表1、圖1）

圖1

表1 肺癌粒子植入治療療效評(píng)價(jià)

2.2 不良反應(yīng)

51例病人術(shù)后常見(jiàn)不良反應(yīng)總結(jié)如下：氣胸23例（45.1%），出血5例（9.8%），低熱1例（2.0%），疼痛2 例（3.9%），2例既往行根治性放療患者術(shù)后3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)放射性肺炎（3.9%），予對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，術(shù)后未出現(xiàn)針道出血、粒子移位、針道種植等并發(fā)癥。

本研究中不良反應(yīng)發(fā)生率最高的為氣胸（45.1%），其中8例氣胸患者行負(fù)壓抽吸（34.8%）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)針數(shù)、肺內(nèi)穿刺距離為氣胸發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（表2、表3）

表2 影響氣胸發(fā)生的單因素分析

表3 Logistic 回歸模型多因素相關(guān)分析各因素氣胸發(fā)生率的影響

3 討論

晚期NSCLC預(yù)后很差，中位生存期為16-17周，1年生存率為10%-15%[7]，對(duì)于晚期肺癌，無(wú)法通過(guò)手術(shù)及放療得到根治，目前仍以姑息性綜合治療為主，對(duì)于身體條件較好的患者，可選擇化療、姑息性放療、靶向、免疫等綜合治療，但治療引起的副反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)到70%以上[8]，使患者因難以耐受藥物的副反應(yīng)而選擇終止治療。

對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定，患者預(yù)期生存時(shí)間較長(zhǎng)，可選擇局部治療來(lái)減輕腫瘤負(fù)荷，改善患者的局部癥狀[9]。

放射性粒子植入作為一種內(nèi)放射方式，可達(dá)到局部劑量高，對(duì)周圍組織損傷小的優(yōu)點(diǎn)，被稱之為“體內(nèi)γ-刀”[10]。它可以持續(xù)釋放低能量的γ射線，抑制處于增殖活躍的G2、M期腫瘤細(xì)胞DNA的合成[11]，從而起到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。同時(shí)持續(xù)不斷的低劑量率照射，還可以加強(qiáng)乏氧細(xì)胞的再氧合，使其殺傷腫瘤的力度達(dá)到最大。由于放射性粒子的輻射直徑僅為1.7cm，大大降低的周圍正常組織的受量，此特點(diǎn)可以保證腫瘤靶區(qū)達(dá)到相對(duì)高的劑量。

本研究顯示1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月腫瘤的局部控制率分別為45.1% 、60.8% 、54.9%。與文獻(xiàn)報(bào)道[12]的相似，多篇文獻(xiàn)報(bào)道粒子植入術(shù)后6個(gè)月時(shí)的局控率較3個(gè)月時(shí)下降，本研究同樣顯示了6個(gè)月時(shí)的局控率較前下降，考慮與粒子的半衰期有關(guān)，粒子的半衰期為59.4天，經(jīng)過(guò)三個(gè)半衰期后，粒子的活度將至原來(lái)的1/8，其輻射率大大下降，導(dǎo)致局控率較前降低。本研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤直徑小于3cm時(shí)更容易在短期內(nèi)到達(dá)有效，考慮當(dāng)腫瘤較小時(shí)，腫瘤干細(xì)胞少，增殖慢，同時(shí)乏氧細(xì)胞的數(shù)量少，對(duì)放射線的敏感，從而更容易殺傷腫瘤細(xì)胞。

本研究中的并發(fā)癥有氣胸、出血、疼痛等，其中發(fā)生頻率最高的為氣胸，其發(fā)生率為45%，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為8%-54%[13-15]，有文獻(xiàn)指出粒子植入發(fā)生氣胸與患者特征、病變特點(diǎn)及操作者的穿刺技術(shù)有關(guān)[16]，關(guān)于氣胸的影響因素存在較大爭(zhēng)議。研究氣胸發(fā)生的相關(guān)因素有利于指導(dǎo)實(shí)際操作，從而降低氣胸出現(xiàn)的可能。（1）關(guān)于肺內(nèi)穿刺路徑與氣胸發(fā)生率之間的關(guān)系：Kinoshita的研究認(rèn)為肺內(nèi)穿刺路徑與氣胸的發(fā)生呈正相關(guān)[17]；而Yeow研究考慮胸膜附近的腫瘤操作時(shí)更容易發(fā)生氣胸[18]；我們的研究支持Kinoshita的觀點(diǎn)，當(dāng)肺內(nèi)穿刺距離≤5cm，發(fā)生氣胸的概率為30.3%，當(dāng)肺內(nèi)穿刺距離＞5cm時(shí)，發(fā)生氣胸的概率為72.2%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,顯示P＜0.05，考慮當(dāng)肺內(nèi)穿刺距離越深時(shí)，需穿過(guò)更多的正常肺組織，導(dǎo)致胸膜撕裂的風(fēng)險(xiǎn)增大，發(fā)生氣胸的機(jī)率增高；（2）關(guān)于針數(shù)與氣胸發(fā)生率之間的關(guān)系：黃振國(guó)[19]等認(rèn)為穿刺針的數(shù)量與氣胸的發(fā)生呈正相關(guān)；而Laurent F[20]研究認(rèn)為針數(shù)與氣胸的發(fā)生無(wú)關(guān)；我們的研究顯示，針數(shù)與氣胸的發(fā)生呈正相關(guān)，當(dāng)穿刺針數(shù)大于5針時(shí)，氣胸的發(fā)生概率顯著上升，考慮當(dāng)針數(shù)增多時(shí)，穿過(guò)胸膜的次數(shù)也相應(yīng)增加，出現(xiàn)氣胸的概率也隨之提高；（3）關(guān)于病灶大小與氣胸發(fā)生率之間的關(guān)系：Cox JE[21]研究認(rèn)為氣胸與病灶大小呈負(fù)相關(guān)；Hiraki[22]等研究考慮病灶大小與氣胸之間不存在相關(guān)性。我們研究的結(jié)果為：?jiǎn)我蛩胤治鰰r(shí)病灶大小是氣胸發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，經(jīng)多因素相關(guān)分析時(shí)病灶大小與氣胸之間卻無(wú)相關(guān)性?？紤]氣胸的發(fā)生與多種因素相關(guān)作用有關(guān)，故在實(shí)際臨床工作中需要綜合考慮，設(shè)計(jì)穿刺路徑。

文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生穿刺出血的概率為4-27%[23]本研究顯示出血發(fā)生的概率為9.8%（5例），與報(bào)道相似，穿刺出血的患者均為中央型，考慮當(dāng)腫瘤病灶靠近肺門時(shí)，血管相對(duì)豐富，在穿刺過(guò)程中易損傷血管，建議此類患者行粒子手術(shù)時(shí)給予完善胸部強(qiáng)化CT檢查，明確血管位置，降低穿刺出血的風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示放射性肺炎發(fā)生的概率為3.9%（2例），且均出現(xiàn)于既往同側(cè)肺行根治性放療患者，建議此類患者行粒子手術(shù)時(shí)適當(dāng)降低放射劑量，以保護(hù)危及器官。本研究出現(xiàn)低熱2.0%（1例），疼痛3.9%（2 例）均于術(shù)后24小時(shí)內(nèi)完全緩解。

本研究旨在探討CT引導(dǎo)下125I粒子植入術(shù)對(duì)于晚期肺癌的局部療效及安全性，晚期肺癌患者粒子植入治療具有較好的局部控制率，這為晚期肺癌姑息性治療提供了新的治療方式。本研究的主要不良并發(fā)癥為氣胸，研究發(fā)現(xiàn)穿刺針數(shù)及肺內(nèi)穿刺距離為氣胸發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，完善術(shù)前檢查，確定患者最佳穿刺路徑對(duì)預(yù)防氣胸的發(fā)生極為重要。