（杭州余杭骨科醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州）

王宇，鐘劍，葛柯楠

0 引言

RA(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)是臨床上較為常見的一種自身免疫疾病，女性較男性多見，中老年人群好發(fā)，其發(fā)病機(jī)制目前尚不十分明確，主流觀點(diǎn)認(rèn)為是遺傳與環(huán)境因素致使類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生并發(fā)展[1-3]，有研究者認(rèn)為HLA-DRB1 等位基因與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)[4]?？傮w而言，RA的發(fā)病機(jī)制可能與微生物（包括細(xì)菌、支原體、病毒等）的感染系系相關(guān)。RA患者發(fā)病時(shí)，關(guān)節(jié)周圍表現(xiàn)出炎癥性，血液檢測(cè)指標(biāo)類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體升高，并常常伴有血漿C反應(yīng)蛋白濃度、紅細(xì)胞沉降系數(shù)升高，文獻(xiàn)多見報(bào)道[5-6]。血清淀粉樣蛋白A(SAA)作為一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白越來越廣泛地應(yīng)用于臨床，其與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性及其在該類疾病診療中的臨床應(yīng)用亦有文獻(xiàn)報(bào)道[7-9]。近年來，用雷公藤治療RA的研究常常見諸于文獻(xiàn)報(bào)道，但雷公藤聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎對(duì)血清CCP、RF、CRP、SAA、ESR水平變化的影響尚未見全面報(bào)道，本文將對(duì)此進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇 2017年10月至 2019 年 10月在本院就診的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者38例，分為對(duì)照組19例（男9例，女29例，年齡38-81歲，平均年齡59.33±10.23歲）和實(shí)驗(yàn)組19例（男 8例，女 30例，年齡 37- 80歲，平均年齡59.26 ±12.05 歲）。對(duì)照組給予來氟米特治療，實(shí)驗(yàn)組給予雷公藤多甙片+來氟米特片治療。38例患者均參照《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[10]及《中藥新藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床指導(dǎo)原則》[11],經(jīng)臨床診斷為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。其中。兩組間年齡、性別經(jīng)萊文方差等同性檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。病例排除：（1）就診前一月內(nèi)使用過免疫制劑、激素類藥物及免疫功能不全者；（2）患有惡性腫瘤者；（3）患有嚴(yán)重凝血功能障礙者或血液系統(tǒng)疾病者；（4）各類細(xì)菌、病毒感染者如肺炎、流感、HIV、乙肝、結(jié)核等；（5）腦卒中或急性心肌梗死的患者；（6）嚴(yán)重肝腎功能不全者。

1.2方法

1.2.1 對(duì)照組采用來氟米特片（美羅藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080047。用法用量：每日一次，每次2片。最初三天給予負(fù)荷劑量(50mg/日)，之后給予維持劑量20mg/天。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予雷公藤多苷片（浙江得恩德股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z33020422）治療，口服雷公藤多苷10 mg/次，3 次/d。兩組均連續(xù)治療8周后評(píng)價(jià)療效。

1.2.3 對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組患者在我院就診之后，空腹采集靜脈血。CCP、RF、SAA血液標(biāo)本 2 小時(shí)內(nèi)離心分離血清后直接上機(jī)檢測(cè)，標(biāo)本要求無溶血、脂濁、黃疸等現(xiàn)象。同時(shí)采集患者全血標(biāo)本于2小時(shí)內(nèi)檢測(cè)ESR、血常規(guī)及CRP濃度。CCP、SAA、CRP檢測(cè)采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法，RF檢測(cè)采用尿酸酶-過氧化物酶法；CCP、SAA、RF使用邁瑞B(yǎng)S-800M全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)；ESR使用北京賽科希德SD-100血沉儀進(jìn)行檢測(cè)，抗凝劑使用3.8%枸櫞酸鈉，抗凝劑與血液比例為1：4；血常規(guī)及CRP檢測(cè)使用邁瑞B(yǎng)C-5180CRP全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀；SAA試劑盒、校準(zhǔn)品與質(zhì)控品由安徽伊普諾康生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)；RF、CRP及血常規(guī)檢測(cè)試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品由深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)。CCP檢測(cè)試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品由重慶中元生物技術(shù)有限公司提供。所有操作嚴(yán)格按照生產(chǎn)廠家的操作說明書進(jìn)行。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)分析軟件SPSS 23.0對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，除對(duì)照組CRP、實(shí)驗(yàn)組ESR呈偏態(tài)分布外（P＜0.05），其它數(shù)據(jù)都符合正態(tài)分布（P＞0.05）。經(jīng)萊文方差等同性檢驗(yàn)，兩組CCP數(shù)據(jù)方差齊性（P＞0.05），SAA、CRP、RF、ESR數(shù)據(jù)方差不齊 （P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組結(jié)果數(shù)據(jù)用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)α=0.05。

表1 實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組治療前、治療后CCP、RF、CRP、SAA、ESR結(jié)果兩兩比較（曼-惠特尼U檢驗(yàn)）

1.3本研究由本院倫理委員會(huì)審核通過。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1治療前

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組CCP、RF、CRP、SAA、ESR水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2治療后

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組RF、CRP、SAA、ESR水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,CCP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3實(shí)驗(yàn)組治療前與治療后對(duì)比

CCP、RF、CRP、SAA、ESR水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4對(duì)照組治療前與治療后對(duì)比

RF、CRP、SAA、ESR水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CCP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

3 討論

3.1 在RA患者體內(nèi)存在著可產(chǎn)生 RF的B細(xì)胞克隆，在 EB 病毒 （Epstein-Barr virus, EBV） 或變性 IgG 的直接作用下能合成大量 RF。RF以變性 IgG 為靶抗原，在RA的診療中意義重大[12]。但 RF 并不是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎特有的特異性抗體，在一些肝炎患者及系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)患者體內(nèi)也可檢出高水平，因此，臨床上往往需要有其它的檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行佐證。CCP是由RA患者體內(nèi)的B 淋巴細(xì)胞自發(fā)分泌的一種以 IgG 型為主的抗體，而在正常人群或其它疾病人群中B淋巴細(xì)胞則不會(huì)自發(fā)分泌。CCP用于RA早期診斷,靈敏性與特異性均略高于RF，但無論是RF還是CCP，單項(xiàng)檢測(cè)均存在明顯的局限性，聯(lián)合檢測(cè)有助于提高RA診斷的靈敏性、特異性及準(zhǔn)確性[13-14]。此外，CRP、SAA作為一種炎性指標(biāo)越來越廣泛地應(yīng)用于RA診療活動(dòng)之中，而ESR作為一種收費(fèi)低廉、操作簡(jiǎn)單、結(jié)果穩(wěn)定可靠的檢測(cè)指標(biāo)一直備受重視,這三個(gè)指標(biāo)對(duì)RF或CCP陰性的RA患者的診療有著重要的意義。本研究選擇以上五個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)雷公藤多苷片聯(lián)合來氟米特治療RA的療效進(jìn)行觀察和評(píng)價(jià)。研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組治療前與治療后相比，五個(gè)檢測(cè)指標(biāo)水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，除CCP外，RF、SAA、CRP、ESR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CCP水平差異雖然無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均值差異仍然較為明顯，體現(xiàn)出一定的療效差異。

3.2 RA發(fā)病率及致殘率均較高，其病情較嚴(yán)重，易反復(fù)發(fā)作，治療效果差且預(yù)后不良，“來氟米特片+雷公藤多苷片”聯(lián)合治療是一種療效較好的選擇。有研究顯示，“來氟米特片+雷公藤多苷片”治療RA患者，治療效果要優(yōu)于單純性使用來氟米特片[15-16]，本研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)。雷公藤能很好地抑制機(jī)體異常的免疫狀態(tài)，雷公藤多苷中的雷公藤甲素可抑制自然殺傷細(xì)胞活性，抑制抗體形成細(xì)胞產(chǎn)生，使患者血清中各種炎癥因子水平下降[17-18]，雷公藤還可以使下丘腦興奮從而誘導(dǎo)腎上腺產(chǎn)生更多腎上腺皮質(zhì)激素進(jìn)而抑制機(jī)體炎癥[19]；來氟米特屬于異噁唑類免疫調(diào)節(jié)藥物，有較好的消炎作用，在抑制體液免疫的同時(shí)抑制細(xì)胞免疫[20]，與雷公藤多苷片聯(lián)合運(yùn)用，可以更好地控制因炎性而引起的RF、CCP、CRP、SAA、ESR水平升高，從而使患者癥狀得以緩解，腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間顯著降低。

3.3 RA的發(fā)病機(jī)理尚不確定。我們更傾向于認(rèn)為RA疾病是由于微生物的感染而引起的免疫系統(tǒng)疾病。從RA患者的SAA、CRP、WBC計(jì)數(shù)結(jié)果來看，RA疾病更像是一種病毒感染而非細(xì)菌感染。雷公藤多苷片及來氟米特兼具抗病毒、消炎作用，其在治療RA疾病中表現(xiàn)出較好效果亦在情理之中。本研究提示，治療RA疾病也許可以從抗病毒治療的角度來進(jìn)行嘗試。至于RA的真正發(fā)病機(jī)理，有待于有志之士更進(jìn)一步的研究。