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        核苷類(lèi)似物治療的慢性乙型肝炎患者合并肝癌的臨床特征分析

        2020-03-13 11:38:08劉莉唐世剛
        肝臟 2020年2期
        關(guān)鍵詞:阿德福門(mén)靜脈抗病毒

        劉莉 唐世剛

        原發(fā)性肝癌(HCC)仍然是對(duì)我國(guó)人民健康一個(gè)巨大的威脅[1]。慢性乙肝病毒(HBV)感染是全球HCC的主要危險(xiǎn)因素之一。核苷類(lèi)似物(NUC)已被證明可以降低肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。但接受治療的HBV感染患者仍有發(fā)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。據(jù)報(bào)道,NUC治療的乙型肝炎非肝硬化患者的年發(fā)病率為0.3%~1.2%,而肝硬化患者的肝癌年發(fā)病率為1.8%~6.0%,說(shuō)明NUC治療對(duì)HCC的抑制作用不足[6]。NVC抗病毒的慢性乙型肝炎患者合并肝癌的臨床特征分析的報(bào)道較少。在本研究中,我們分析了接受NUC治療的CHB患者合并HCC的臨床特點(diǎn)、影像學(xué)及預(yù)后。

        資料與方法

        一 、方法

        本研究對(duì)湖南省人民醫(yī)院10年間(2008年1月1日至2017年12月31日)收治的HBV感染合并HCC患者的病歷進(jìn)行調(diào)查,分析患者人口學(xué)、臨床表現(xiàn)、CT、治療和預(yù)后,相關(guān)隨訪(fǎng)資料通過(guò)定期臨床隨訪(fǎng)或電話(huà)獲取,最后一次隨訪(fǎng)時(shí)間為2018年12月15日。

        二、患者資料

        所有從2008年1月1日至2017年12月31日在湖南省人民醫(yī)院住院的慢性乙型肝炎合并原發(fā)性肝癌進(jìn)行回顧性研究,排除標(biāo)準(zhǔn):丙肝病毒、艾滋病毒、丁肝病毒合并感染以及自身免疫性肝炎、其他包括酒精攝入和糖尿病等疾病也被排除在外。根據(jù)有無(wú)NUC治療分為抗病毒組和非抗病毒組??共《窘M所有患者均接受NUC抗HBV治療:恩替卡韋14例,拉米夫定9例,阿德福韋7例,拉米夫定+阿德福韋2例,阿德福韋1例,抗HBV治療在HCC發(fā)生前57個(gè)月(6~120個(gè)月)開(kāi)始,最初的抗HBV治療是拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋作為單一治療,對(duì)于拉米夫定耐藥患者,從2009年開(kāi)始,加用阿德福韋10 mg/d,對(duì)于阿德福韋耐藥的患者,從2010年開(kāi)始每天增加0.5 mg的恩替卡韋。

        三、診斷標(biāo)準(zhǔn)

        如果HBV感染患者符合以下條件,就可以明確診斷HCC:對(duì)于肝硬化或慢性乙型肝炎的大于1 cm結(jié)節(jié),增強(qiáng)CT掃描出現(xiàn)典型的“快進(jìn)快出”表現(xiàn),無(wú)需活檢即可診斷HCC[7]。

        四、統(tǒng)計(jì)分析

        組間分類(lèi)變量比較采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較,連續(xù)變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析,所有數(shù)據(jù)采用SPSS Version 20.0進(jìn)行分析,.P<0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        結(jié) 果

        一、病人的人口統(tǒng)計(jì)

        我們檢查了76例2008年1月1日至2017年12月31日診斷為HBV感染合并HCC的患者的病歷。其中服用NUC者33例,未服用NUC者43例,兩組患者在性別(96.97% vs 95.45%,P=0.849)、年齡(53.06±2.14 vs 52.87±2.08,P=0.952)方面無(wú)顯著差異。

        二、臨床特征

        在抗病毒組有36.36%的患者有肝區(qū)疼痛,而在未抗病毒組有79.07%的患者,在抗病毒組有30.30%的患者有食欲減退,而在未抗病毒組有70.27%的患者,兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組疲乏、嘔吐等臨床癥狀的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;關(guān)于總膽紅素和白蛋白,兩組無(wú)區(qū)別;在未抗病毒組11.63%的患者HBV DNA陰性,而在抗病毒組有63.64%的患者HBV DNA陰性;在抗病毒組75.76%的患者ALT正常,而未抗病毒組只有25.58%的患者ALT正常,兩組具有明顯差異;在抗病毒組96.97%的患者HBeAg陰性,在未抗病毒組95.35%的患者HBeAg抗原陰性;抗病毒組39.39%的患者AFP<14.65 ng/mL,未抗病毒組25.58%的患者AFP<14.65 ng/mL,兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1)。

        三、CT結(jié)果

        我們收集了76例患者的上腹部CT影像圖像,其中抗病毒組有66.67%的患者表現(xiàn)為單個(gè)小結(jié)節(jié),而非抗病毒組只有6.98%的患者表現(xiàn)為單個(gè)小結(jié)節(jié);抗病毒組中69.70%的患者符合米蘭標(biāo)準(zhǔn),非抗病毒組只有11.63%的患者符合米蘭標(biāo)準(zhǔn),兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;抗病毒組18.18%的患者有門(mén)靜脈侵犯,沒(méi)有轉(zhuǎn)移,而未抗病毒組79.07%的患者有門(mén)靜脈侵犯,44.19%的患者有腫瘤轉(zhuǎn)移,門(mén)靜脈侵犯和肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1)。

        表1 抗病毒組和未抗病毒組肝癌患者的臨床特征

        四、治療

        治療包括手術(shù)、化療栓塞(TACE)、消融加TACE??共《窘M有27例(81.82%)患者接受一線(xiàn)任何有潛在療效的治療:5例(15.15%)患者行手術(shù)(肝切除和肝移植);18例(54.55%)患者行肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE);4例(12.12%)患者行消融加TACE;非抗病毒組有38例(88.37%)患者因轉(zhuǎn)移及身體狀況不佳未接受有效治療。

        五、預(yù)后

        結(jié)果為90 d全因死亡率,并計(jì)算肝癌死亡率??共《窘M3例(9.09%)患者90 d內(nèi)死亡,30例(90.91%)患者存活超過(guò)90 d,其中15例(45.45%)患者存活超過(guò)一年,在非抗病毒組,29例(67.46%)患者90 d內(nèi)死亡,14例(32.54%)患者存活超過(guò)90 d(90.91% vs 32.54%,P<0.05)。

        討 論

        目前核苷類(lèi)似物在保護(hù)肝臟免受損傷、延緩肝硬化惡化、減少HBV感染患者HCC的發(fā)生等方面發(fā)揮著重要作用[8]。盡管如此,隨著抗病毒治療的持續(xù)時(shí)間增加,雖然血清中HBV-DNA檢測(cè)不到,但肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在[9],在我們的研究中,抗病毒組中有21例患者血清HBV-DNA呈陰性多年但發(fā)生了HCC,在Yoo J研究中,發(fā)現(xiàn)部分患者在發(fā)生HCC前血清HBV-DNA呈陰性12年以上,這與Yoo J的研究相似。

        本研究也有些新的發(fā)現(xiàn)。首先,抗病毒組中近70%的HCC患者無(wú)癥狀,隨訪(fǎng)中偶然發(fā)現(xiàn)肝癌的發(fā)生,肝癌最常見(jiàn)的癥狀是肝區(qū)疼痛,抗病毒組肝區(qū)疼痛比例明顯低于未抗病毒治療組;然后,抗病毒組肝細(xì)胞癌的影像學(xué)表現(xiàn)明顯優(yōu)于非抗病毒組,結(jié)果顯示,抗病毒組單發(fā)小結(jié)節(jié)比例明顯高于非抗病毒組,Loglio A發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期接受NUC治療的患者單發(fā)、小腫瘤更為常見(jiàn)[10],與本研究結(jié)果相類(lèi)似。而多個(gè)結(jié)節(jié)在非抗病毒組更常見(jiàn),這種現(xiàn)象的出現(xiàn)主要是因?yàn)殚L(zhǎng)期有效抗乙肝病毒治療可以減少肝臟的炎癥和纖維化,乙肝病毒DNA復(fù)制的有效抑制減少了細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的釋放,因此減少了肝細(xì)胞壞死和成纖維細(xì)胞增殖,可降低宿主DNA突變的風(fēng)險(xiǎn),從而減少肝癌的發(fā)生[11]??共《窘M門(mén)靜脈侵犯發(fā)生率明顯低于未抗病毒組。Wei X也發(fā)現(xiàn)接受抗病毒治療的患者門(mén)靜脈主干癌栓率顯著降低,類(lèi)似于我們的結(jié)果,而相較于抗病毒治療的患者,肝外轉(zhuǎn)移在未抗病毒患者中更常見(jiàn)。

        肝切除仍然是HCC的主要治療手段[12],但經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)是臨床應(yīng)用最廣泛的,被認(rèn)為是推薦用于(巴塞羅那臨床肝癌B期)中度HCC患者的一線(xiàn)治療方法[13]??共《窘M中,54.55%的患者接受TACE治療,12.12%的患者接受TACE加消融治療,46.88%的患者存活一年以上,說(shuō)明TACE和TACE加消融是治療HCC的有效方法。Hu H也發(fā)現(xiàn)微波+動(dòng)脈化療栓塞術(shù)是一種安全、可行、有效的治療肝硬化患者5.0 cm~10.0 cm大小HCC的方法[14]。

        抗病毒組患者的死亡率較未抗病毒組明顯降低,這與定期監(jiān)測(cè)有關(guān)。眾所周知,接受NUC治療的患者建議定期檢查,這使檢測(cè)到肝癌的發(fā)生更容易。在抗病毒治療組中,70%的患者符合“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”,從而保證了最佳治療方案,82%的患者獲得了有效的治療方案和最佳預(yù)后。

        本研究表明,核苷類(lèi)似物治療對(duì)慢性乙型肝炎合并肝癌的臨床及影像學(xué)特征有顯著影響,接受NUC治療的HCC患者癥狀少,影像學(xué)表現(xiàn)少,預(yù)后明顯改善。

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