陶妍心，楊 濤＊＊，謝佳東，趙 靜，董海艷，胡孔法

（1. 南京中醫(yī)藥大學人工智能與信息技術(shù)學院 南京 210023；2. 南京大經(jīng)中醫(yī)藥信息技術(shù)有限公司 南京 210023）

處方用藥是中醫(yī)臨床診療的核心與基礎(chǔ)。用藥是否準確、配伍是否精當將直接影響臨床療效。長期以來，名老中醫(yī)的臨床用藥規(guī)律是中醫(yī)臨床研究的熱點之一。如何從大量醫(yī)案中挖掘名老中醫(yī)的治療經(jīng)驗，已經(jīng)成為中醫(yī)傳承與發(fā)展的重要方向。隨著信息技術(shù)的發(fā)展，越來越多的算法（如關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析、復雜網(wǎng)絡(luò)等）被應用到醫(yī)案挖掘中，極大地提高了醫(yī)案分析和整理的效率。在眾多方法中，復雜網(wǎng)絡(luò)以其處理復雜問題的獨特優(yōu)勢，得到中醫(yī)學術(shù)界越來越多的關(guān)注。社團發(fā)現(xiàn)作為復雜網(wǎng)絡(luò)范圍內(nèi)的一種社團檢測方法，可以通過聚集具有相同特點或表現(xiàn)出協(xié)調(diào)性的節(jié)點，從而挖掘網(wǎng)絡(luò)中的隱含知識[1-2]。將社團發(fā)現(xiàn)運用到中藥社團發(fā)現(xiàn)上，可以從醫(yī)案數(shù)據(jù)中挖掘有價值的中藥組合，進而總結(jié)名老中醫(yī)的臨床用藥規(guī)律，將對名老中醫(yī)經(jīng)驗傳承提供技術(shù)支撐。

1 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

復雜網(wǎng)絡(luò)是目前中醫(yī)病證用藥規(guī)律研究不可或缺的一種強有力工具，其中社團發(fā)現(xiàn)算法是根據(jù)“高內(nèi)聚、低耦合”原則，從復雜網(wǎng)絡(luò)中尋找聯(lián)系相對緊密的節(jié)點的方法。目前，社團發(fā)現(xiàn)在生物醫(yī)學、管理學、社會學等諸多領(lǐng)域均得到廣泛應用。學者們針對不同結(jié)構(gòu)的復雜網(wǎng)絡(luò)，提出了多種社團發(fā)現(xiàn)算法，例如基于譜分析的算法[3-4]、基于模塊度優(yōu)化的算法[5-6]、層次聚類算法[7-8]、Girvan-Newman（GN）分裂法[9-10]等。

近年來，社團發(fā)現(xiàn)逐漸被引入到中醫(yī)藥領(lǐng)域，學者們通過將社團發(fā)現(xiàn)技術(shù)應用到對中藥社團提取中，極大地提高了中醫(yī)學病癥用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)效率。例如，李昕[11]等利用社團發(fā)現(xiàn)算法分析中藥治療肝炎肝硬化的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)代償期的治法以健脾益氣、養(yǎng)血疏肝、化瘀軟堅為主，失代償期的治法以健脾益氣、行氣利水、化瘀軟堅為主，為進一步指導臨床用藥提供了一定的理論指導；杜寧林[12]等利用社團發(fā)現(xiàn)算法分析中醫(yī)臨床的新藥組成，并構(gòu)建平臺集成算法實現(xiàn)基于臨床實際數(shù)據(jù)的中藥安全性分析、混淆因素分析、中藥七情分析和核心有效復方發(fā)現(xiàn)等新藥發(fā)現(xiàn)分析應用；史琦[13]等利用社團發(fā)現(xiàn)算法分析冠心病患者四診信息分布模式，并以1 480 例經(jīng)冠狀動脈造影確診為冠心病患者的70項四診信息為數(shù)據(jù)集進行實驗，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)以度值較大的“倦怠乏力”、“健忘”和“腰膝酸軟”為中心，周圍輻射狀依次排列著反映氣虛、陰虛、血瘀、痰濁、陽虛、熱蘊、氣滯、脾虛的四診信息節(jié)點的組合網(wǎng)絡(luò)等。

在眾多的社團發(fā)現(xiàn)算法中，GN 算法是最常用的方法之一[14]。其通過分類統(tǒng)計所有出現(xiàn)在同一對象中的元素，兩兩相連構(gòu)造完全圖，在圖中通過循環(huán)剔除邊介數(shù)高的邊對初始社團進行劃分。利用GN 算法分析中藥數(shù)據(jù)，能夠發(fā)現(xiàn)部分中藥社團，但由于采用了全連接組網(wǎng)方式，將所有出現(xiàn)在同一方劑中的中藥兩兩相連，導致計算復雜度的提升，冗余連接增加，影響后續(xù)社團發(fā)現(xiàn)效果。

鑒于此，本文提出一種綜合運用關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)與層次聚類的中藥社團發(fā)現(xiàn)算法HCD，運用關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)改進了傳統(tǒng)中藥組網(wǎng)方式，并運用自頂向下分裂的層次聚類劃分社團。在降低傳統(tǒng)算法時間復雜度的同時，增強了中藥社團發(fā)現(xiàn)結(jié)果的準確度。為了驗證算法的有效性，本文將HCD 應用到結(jié)腸癌醫(yī)案分析，提取名老中醫(yī)診治結(jié)腸癌的核心中藥社團，并對結(jié)果進行分析和討論。

2 基于關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)和層次聚類的中藥社團發(fā)現(xiàn)算法HCD

2.1 概念提出與相關(guān)定義

（1）關(guān)聯(lián)度（Double Confidence Relation，DCR）

假設(shè)存在兩個中藥節(jié)點X,Y，則節(jié)點X,Y間的關(guān)聯(lián)度定義如下：

圖1 算法流程

其中，dis(X,Y)是中藥對(X,Y)的出現(xiàn)頻率，dis(X)和dis(Y)則分別是單獨中藥X和Y的出現(xiàn)頻率。

（2）邊權(quán)比（Betweenness Value，BV）

其中betweenness為邊介數(shù)，value為邊權(quán)值。

其中σst(v)表示經(jīng)過節(jié)點v 的s →t 的最短路徑條數(shù)，σst表示s →t的最短路徑條數(shù)。

2.2 HCD算法流程

HCD 算法包括中藥矩陣構(gòu)建、關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)造、邊權(quán)比網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)換、社團分裂四個核心步驟（如圖1所示）。

①中藥矩陣構(gòu)建

掃描中藥數(shù)據(jù)，得到不含重復的總中藥集合。遍歷原數(shù)據(jù)集，對比總中藥集，取行為中藥，列為方劑號。在同一方劑中，中藥出現(xiàn)則置1，未出現(xiàn)則置0，構(gòu)成中藥0-1矩陣，以此作為計算準備。

②關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)造

利用矩陣運算分別計算兩味中藥的分別出現(xiàn)次數(shù)以及其共同出現(xiàn)次數(shù)，按照關(guān)聯(lián)度計算公式得到兩味中藥節(jié)點間關(guān)聯(lián)度，重復上述步驟得到所有節(jié)點兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，為組網(wǎng)作準備；通過遍歷所有的中藥組合，將中藥輸入節(jié)點集、取關(guān)聯(lián)度與閾值進行比對，大于閾值者將兩節(jié)點構(gòu)成的邊輸入邊集并將關(guān)聯(lián)度作為該邊權(quán)值，小于或等于閾值則排除，構(gòu)成關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。

③邊權(quán)比網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)換

首先，將關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的邊集與節(jié)點集作為數(shù)據(jù)集輸入，為邊權(quán)比網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)換做準備；其次，將網(wǎng)絡(luò)中各節(jié)點分別作為源節(jié)點，計算各邊從節(jié)點到源節(jié)點的經(jīng)過最短路徑的次數(shù)之和，即各邊邊介數(shù)的計算；最后，將邊介數(shù)除以對應權(quán)值計算出各邊的邊權(quán)比，并將其作為權(quán)值構(gòu)成邊權(quán)比網(wǎng)絡(luò)。

④社團分裂

層次聚類即對數(shù)據(jù)集采用某種方法逐層地進行分解或者匯聚，直到分出的最后一層的所有的類別數(shù)據(jù)滿足要求為止。本文采用自頂向下分裂的層次聚類劃分社團。首先，將邊權(quán)比網(wǎng)絡(luò)的帶權(quán)邊集與節(jié)點集作為數(shù)據(jù)集輸入，為社團劃分做準備；其次，找出所有邊中邊權(quán)比最高的邊并將其從網(wǎng)絡(luò)中移除；然后，重復上述過程直到網(wǎng)絡(luò)中所有邊都被刪除，即每個節(jié)點都是一個社團為止，得到最終的分裂樹即為劃分結(jié)果。最后，通過計算不同閾值下社團劃分的模塊度，選擇模塊度最高的劃分作為最優(yōu)結(jié)果。

2.3 算法偽代碼

HCD(data,confidence)

INPUT：原始方劑數(shù)據(jù)集，閾值

OUTPUT：不同中藥社團

DISCRIPTION：輸入原始方劑數(shù)據(jù)集，將其轉(zhuǎn)化為由中藥編號為行，方劑編號為列構(gòu)成的中藥0-1 矩陣，以便計算單種中藥出現(xiàn)頻數(shù)與組合中藥出現(xiàn)頻數(shù)。再通過計算兩兩節(jié)點間的DCR并與閾值作比較，大于閾值者以DCR作權(quán)值輸入邊集，其余剔除。依據(jù)帶權(quán)邊數(shù)據(jù)集與節(jié)點集構(gòu)建中藥網(wǎng)絡(luò)，再通過不斷剔除邊權(quán)比高的邊并循環(huán)，得出最終分裂樹，即社團劃分結(jié)果

PROCESS:

1: import numpy as np

2: import pandas as pd

3: for foo in data:#data為原始方劑數(shù)據(jù)集

4: clean.append( foo)

5: clean = list(set(clean)) #clean 為無重復中藥種類集

6: for i in range(len(data)):

7: for j in range(len(clean[ j])):

8: if clean[j]in data[i]:

9: fangji.append("1")

10: else:

11: fangji.append("0")

12: array.append( fangji) #fangji 為單個方劑的臨時集合

13: array = np.array(array,dtype = 'int') #array為中藥0-1矩陣

14: for x,y in range(len(array)): #單次分別取x,y兩種中藥

15: numberx = np.sum(arrayx[:,x]) #numberx為矩陣中x列中藥的出現(xiàn)次數(shù)

16: numbery = np.sum(arrayy[:,y]) #numbery為矩陣中y列中藥的出現(xiàn)次數(shù)

17: numberxy = np.sum(np.multiply(arrayx[:,x],arrayy[:,y]))#numberxy 為中藥0-1 陣中x 和y 列中藥共同出現(xiàn)的次數(shù)

18: Confidencex = numberxy/numberx

19: Confidencey = numberxy/numbery

20: if Confidencex > Confidencey:

21: DCRxy = Confidencex

22: else:

23: DCRxy = Confidencey

24: if DCRxy > confidence#DCRxy為xy關(guān)聯(lián)度

25: value = DCRxy#value為邊的權(quán)值集

26:add nodes into vertex

27:add edge and value into edges #使用邊集edge與權(quán)值集value逐步創(chuàng)建帶權(quán)邊集edges

28:vertex = list(set(vertex))#vertex為去重節(jié)點集

29:create network with vertex and edges#依據(jù)邊和節(jié)點集創(chuàng)建中藥節(jié)點網(wǎng)絡(luò)

30:do{

31: caculate betweenness in edges #計算所有邊的邊介數(shù)betweenness

32: caculate BV in edges #計算所有邊的邊權(quán)比BV

33: select maxBV#選擇最大邊權(quán)比

34: remove edges[index(maxBV)]#移除邊權(quán)比最高的邊

圖2 GN劃分模塊度變化曲線

圖3 HCD劃分模塊度變化曲線

35: k = len(edges)#k為邊集中剩余邊數(shù)

36:}while(k!= 0)#k為0時跳出循環(huán)

3 實驗

3.1 數(shù)據(jù)準備

本研究納入的病案資料為國醫(yī)大師周仲瑛工作室數(shù)據(jù)庫中記錄的結(jié)腸癌顯效及有效醫(yī)案969 診次，涉及269例患者。醫(yī)案采集時間為2005年1月至2015年12月。為了更好地進行分析，本文對醫(yī)案中的中藥數(shù)據(jù)進行了清洗，過程如下：

第一步，參照《中國藥典》對病案中的中藥進行規(guī)范化處理，包括藥名拆分、藥名規(guī)范化等，例如“丹皮參”拆分為“丹皮”和“丹參”兩味藥，“南北沙參”拆分為“南沙參”和“北沙參”，“白夕利”改為“白蒺藜”，“蛇舌草石上柏”拆分為“蛇舌草”和“石上柏”等。

第二步，運用正則表達式對數(shù)據(jù)進行過濾。首先，按照逗號對各方劑進行拆分，其次，將方劑中所用中藥名與別名表進行比對，統(tǒng)一規(guī)范化藥名，去空值、異常值。

3.2 實驗步驟

為了驗證本文算法的有效性，將HCD 算法與經(jīng)典的社團發(fā)現(xiàn)算法GN進行比較，具體如下：

①使用GN算法進行社團劃分。

提取數(shù)據(jù)集中中藥節(jié)點，選取所有出現(xiàn)在同一藥方中的藥對進行共現(xiàn)概率計算，大于閾值則該邊保留并將其共現(xiàn)概率作為權(quán)值加入邊集，其余剔除。將組建的網(wǎng)絡(luò)圖輸出為節(jié)點集與邊集。通過不斷從邊集中剔除邊權(quán)比最高的邊進行中藥社團發(fā)現(xiàn)。閾值自0.1-1 以步長0.1 作自增長（若結(jié)果過低則將范圍縮小至原給定區(qū)域的1/10，即閾值自0.01-0.1 以步長0.01作自增長），比較不同閾值下的GN 社團劃分結(jié)果并依據(jù)模塊度對結(jié)果進行評判。

②使用HCD算法進行社團劃分。

依據(jù)3.2 中的HCD 算法流程對數(shù)據(jù)集進行劃分，得到社團劃分結(jié)果。設(shè)定閾值自0.1-1 以步長0.1 作自增長，比較不同閾值下的HCD 劃分結(jié)果并依據(jù)模塊度對結(jié)果進行評判。

③分別選取步驟①和②中模塊度最高的結(jié)果進行橫向比較并給出評價。

3.3 實驗結(jié)果

①閾值自0.1-1 以步長0.1 作自增長變化情況下GN算法劃分社團模塊度變化如圖2（a）所示。

從圖2（a）中可以看出：GN 劃分社團的模塊度隨閾值變化總體幅度較小，難以辨別明顯特征，故選擇將閾值變化范圍縮小至1/10，即閾值自0.01 起，以步長0.01 作增長，0.1 為封頂進行觀察，結(jié)果如圖2（b）所示。從圖2（b）中可以看出：GN 劃分社團的模塊度最大值低于0.006，且模塊度曲線取值整體偏低。

②閾值自0.1-1 以步長0.1 作自增長變化情況下HCD算法劃分社團模塊度變化（見圖3）。

圖4 GN算法與HCD算法組網(wǎng)結(jié)果對比

表1 GN與HCD劃分社團結(jié)果模塊度對比

表2 中藥社團劃分情況Top 10

從圖3 中可以看出：HCD 劃分社團的模塊度曲線在閾值區(qū)間[0.5,0.8]內(nèi)取值持續(xù)高于0.8，且模塊度曲線取值整體較高，并于閾值區(qū)間[0.1,0.8]表現(xiàn)出隨閾值增長趨于穩(wěn)定。進一步對比HCD 和GN 模塊度（見表1），可以看出HCD模塊度較GN有大幅度提升。

③最高模塊度時GN算法與HCD算法組網(wǎng)結(jié)果分別如圖4（a）及圖4（b）所示。

從圖4（a）中可以看出：由GN 劃分的傳統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)存在邊數(shù)過多、各節(jié)點間聯(lián)系較為凌亂、社團內(nèi)部聯(lián)系不緊密、社團外部聯(lián)系不稀疏等現(xiàn)象，整體而言社團劃分合理性較差[15]；從圖4（b）中可以看出，由HCD 劃分的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)邊數(shù)較少，各節(jié)點間聯(lián)系清晰，同一社團內(nèi)部節(jié)點聯(lián)系較為緊密，不同社團外部聯(lián)系較為稀疏，社團劃分較為合理[16]。

④最高模塊度下HCD 算法劃分社團結(jié)果中藥物最多的社團有10 味中藥，較少的為2 位中藥，其中中藥數(shù)量排在前10的社團如表2所示。

3.4 分析及討論

從不同閾值情況下GN 算法劃分社團模塊度變化曲線（見圖2）可以看出，由于GN 算法采用全連接組網(wǎng)方式，將所有出現(xiàn)在同一方劑內(nèi)的中藥節(jié)點兩兩相連，并未剔除誤差節(jié)點與出現(xiàn)概率過小的邊，雖然增加了所成完全圖網(wǎng)絡(luò)中的邊數(shù)與節(jié)點數(shù)，但也導致了時間復雜度的提升與誤差概率的增高，故采用GN 算法劃分社團的模塊度存在整體偏低的現(xiàn)象。從不同閾值情況下HCD 算法劃分社團模塊度變化曲線（見圖3）以及GN 與HCD 劃分社團結(jié)果模塊度對比（見表1）可以看出，HCD 采用關(guān)聯(lián)組網(wǎng)方式，擇取關(guān)聯(lián)度大于閾值的邊加入網(wǎng)絡(luò)，故所成關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中不存在關(guān)聯(lián)過小的邊，整體而言降低了所成網(wǎng)絡(luò)的誤差率，因此社團劃分模塊度較高，且隨閾值增大曲線起伏逐漸平緩，不存在起伏過大或模塊度整體結(jié)果偏低的問題。此外，從GN 算法取最高模塊度時構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)（見圖4（a））中可以看出，所有存在聯(lián)系的節(jié)點全部在內(nèi)，導致中藥節(jié)點與邊過于繁密且較為凌亂，難以找到清晰的中藥社團結(jié)構(gòu)，并存在大多數(shù)中藥被劃分入同一社團的問題。而從最高模塊度下HCD 所劃分社團網(wǎng)絡(luò)（見圖4（b））中可以看出，中藥社團結(jié)構(gòu)清晰，存在聯(lián)系的節(jié)點大多被劃分入同一社團，不存在中藥節(jié)點與邊過于繁密的問題。

在表1 最高模塊度下HCD 算法的社團劃分結(jié)果中，如社團1“黨參，焦白術(shù)，茯苓，炙甘草，生薏苡仁，澤漆，半枝蓮，蛇舌草，雞血藤，仙鶴草”中的“黨參，焦白術(shù)，茯苓，炙甘草”為補氣健脾四君子湯，生薏苡仁健脾祛濕，澤漆行水消腫，半枝蓮，蛇舌草清熱解毒，藥理研究有抗癌作用，雞血藤補血活血，仙鶴草收斂止血、截瘧止痢，整方攻補兼施，病證結(jié)合用藥；社團2生地黃，丹皮，水牛角片，紫草，狗舌草”中的“水牛角，生地黃，丹皮”即為《外臺秘要》中記載犀角地黃湯主要配比，水牛角清熱解毒，生地黃，赤芍清熱滋陰，丹皮涼血止血，加之“紫草，狗舌草”，整方清熱解毒，涼血化瘀，且具抗腫瘤功效；社團8“半夏，陳皮”即為化痰基礎(chǔ)方二陳湯的基本配比。二陳湯被宋代《太平惠民和劑局方》記錄在內(nèi)，具有燥濕化痰、理氣和中的功效；社團9“黃連，吳茱萸”為左金丸的藥物組成，黃連多而吳茱萸少，辛開苦降，可瀉肝經(jīng)痞熱，使熱從下達，有清瀉肝火之效，同時可治療肝火橫逆，脅痛吞酸噯腐，濕熱下痢、泄瀉。社團4、5、6 中，“紫花地丁，半邊蓮”內(nèi)兩味藥便常相輔為用，為半邊蓮地丁茶中標準配比。半邊蓮地丁茶出自《中醫(yī)良藥良方》，其性味甘平，可利水消腫解毒，而“商陸，黑丑”亦可滲濕行水，使腹水由小便外解，從而達到治療肝硬化腹水一癥的效用，此外“訶子，石榴皮”兩者皆為收斂固澀類藥，有中醫(yī)專家認為訶子、石榴皮除有收斂固澀之功外，尚有苦泄下氣之效，不僅可用于虛證腹瀉，亦可用于實證腹瀉，臨床只要配伍得當，對于各種腹瀉均可起到良好的止瀉效果[17]，皆可達到防治結(jié)腸癌的功效。

綜上所述，運用HCD 算法進行的中藥社團發(fā)現(xiàn)結(jié)果符合中醫(yī)評價標準，且符合專家經(jīng)驗。HCD 算法將關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)和層次聚類相結(jié)合，通過計算節(jié)點間基于雙向置信度的關(guān)聯(lián)度構(gòu)造關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，解決了不均衡情況下的單向依賴關(guān)系，在保證中藥初始網(wǎng)絡(luò)精簡有效的基礎(chǔ)上，運用基于邊權(quán)比的層次聚類方法對網(wǎng)絡(luò)進行劃分，能夠較好地解決中藥社團劃分問題。

4 結(jié)語

本文通過對過往人們所使用的探索中醫(yī)用藥規(guī)律的方法進行思考，分析復雜網(wǎng)絡(luò)社團發(fā)現(xiàn)方法對探索用藥規(guī)律的重要意義，探究傳統(tǒng)社團發(fā)現(xiàn)方法應用于中藥社團發(fā)現(xiàn)上的種種不足，提出了一種新型的中藥社團發(fā)現(xiàn)算法HCD，從醫(yī)案中的中藥配伍規(guī)律分析入手，通過矩陣運算、關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)、層次聚類等方法，建立相應的中藥社團發(fā)現(xiàn)算法HCD，利用模塊度對各閾值下的結(jié)果進行評價，選擇模塊度最高的中藥網(wǎng)絡(luò)，最后對社團劃分的結(jié)果進行評價。利用該算法對中醫(yī)醫(yī)案方藥進行分析，成功提取了不同中藥社團，結(jié)果符合專家經(jīng)驗。本文提出的中藥社團發(fā)現(xiàn)算法HCD 具有原理簡單、易于實現(xiàn)等特點，可以為廣大中醫(yī)藥臨床和科研工作者提供便捷、高效、易用的中藥社團發(fā)現(xiàn)工具，提高中醫(yī)臨床醫(yī)案研究的效率，為名老中醫(yī)用藥經(jīng)驗傳承提供方法學參考。