蘇梅茹，馮艷平，趙英杰

（1.鄭州市第十五人民醫(yī)院麻醉科，河南 鄭州 450041；2.河南省腫瘤醫(yī)院麻醉科，河南 鄭州 450008）

腹腔鏡肝切除術是治療肝癌的重要術式之一，可顯著改善病人的生活質量。但臨床研究顯示，術中麻醉操作可能損傷病人肝、腎及血管內皮功能，并影響預后[1]。地佐辛是阿片類受體激動-拮抗劑的一種，是臨床常用的術后鎮(zhèn)痛藥。地佐辛具有較小的成癮性和較好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果[2]。丙泊酚則是臨床常用的靜脈麻醉劑，臨床已證實丙泊酚對肺癌細胞的侵襲具有一定的抑制作用[3]。為探討地佐辛聯(lián)合丙泊酚麻醉在腹腔鏡肝切除術中的應用價值，并分析其對病人血流動力學指標、腦電雙頻指數(shù)、血清基質金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、基質金屬蛋白酶 9 （matrix metalloproteinase 9，MMP9）及血漿一氧化氮、內皮縮血管肽1（endothelin-1，ET-1）的影響，本文選取鄭州市第十五人民醫(yī)院擬實施腹腔鏡左肝切除的120例病人進行研究。

資料與方法

一、臨床資料

選取鄭州市第十五人民醫(yī)院2016年4月至2018年4月，實施腹腔鏡左肝切除的120例病人作為研究對象，按隨機數(shù)字表分為A組和B組，各60例。

A 組：平均年齡（56.4±8.6）（44～75）歲，男 35 例，女 25 例。體質量指數(shù)（body mass index，BMI）22.8±2.2。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Anesthesiologists Association，ASA）分級：Ⅰ級41例，Ⅱ級19例。平均手術時間（194.2±23.0）min。其中 HBV感染陽性檢出50例。TNM分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期30例，Ⅲ期15例。腫瘤最大徑（4.80±1.29）cm。病灶≥2個23例。

B 組：平均年齡（55.3±10.0）（42～75）歲，男 31 例，女29例。BMI 23.0±2.5。ASA分級：Ⅰ級37例，Ⅱ級27例。平均手術時間 （189.0±25.2）min。其中HBV感染陽性檢出 45例。TNM分期：Ⅰ期19例，Ⅱ期29例，Ⅲ期12例。腫瘤最大徑（5.01±1.44）cm。病灶≥2個20例。兩組病人年齡、性別、BMI、ASA分級、手術時間等基線資料比較，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（見表 1）。

表1 兩組病人的基線資料比較

診斷及入選標準：①均為早期肝癌病人，擬實施腹腔鏡部分肝切除；②由同一組醫(yī)護人員、麻醉醫(yī)師實施手術；③本研究符合《赫爾辛基宣言》相關醫(yī)學倫理規(guī)定，經我院醫(yī)學倫理委員會批準。

排除標準：①肝功能分級Child-Pugh分級C級；②凝血系統(tǒng)疾病；③腎功能疾??；④代謝性疾病（甲狀腺功能亢進等）；⑤精神疾??；⑥長期使用成癮性藥物。

二、麻醉方法

兩組病人術前禁食8 h。送手術室后給予吸氧，監(jiān)測心電圖，局部麻醉后于影像學指導下行右側頸動脈穿刺，并監(jiān)測中心靜脈壓。麻醉誘導方案為靜脈注射0.1 mg/kg咪達唑侖+0.25 mg/kg依托咪酯+0.12 mg/kg維庫溴銨，予機械通氣。隨后A組采用0.15 mg/kg地佐辛靜脈滴注，同時給予3～6 mg/（kg·h）丙泊酚泵入麻醉。B 組采用芬太尼 1.00 μg/kg 靜脈滴注，同上丙泊酚泵入麻醉操作。兩組病人均實施腹腔鏡肝切除術，手術操作參照王細文等[4]的方案。術畢后將病人送入麻醉恢復觀察室，并監(jiān)測心電圖、血流動力學指標。

兩組病人均采用丙泊酚靶控輸注麻醉。其中A組采用0.15 mg/kg地佐辛進行靜脈滴注，B組采用芬太尼1.00 μg/kg靜脈滴注。比較麻醉誘導前（T0）、麻醉誘導給藥后5 min（T1）、手術開始后 30 min（T2）、手術開始后 60 min（T3）、術畢（T4）時的心率、平均動脈壓、腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS），術前及術后 12 h 的 MMP2、MMP9、一氧化氮及ET-1水平。

三、觀察指標及其檢測方法

選用日本光電SG224EEG-9200數(shù)字腦電圖儀檢測兩組病人 T0、T1、T2、T3、T4 時的血流動力學指標：心率、平均動脈壓、BIS。

同時于術前及術后12 h抽取兩組病人靜脈血各5 mL，轉速4 500 r/min，8 cm半徑離心15 min。取上清液用ELISA法檢測MMP2、MMP9、一氧化氮及ET-1表達水平。MMP2、MMP9試劑盒由上海酶研生物科技有限公司提供，一氧化氮及ET-1試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，具體操作參照相應說明書進行。同時觀察術后24 h內嗜睡，惡心、嘔吐，頭昏等不良反應發(fā)生情況。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。以均數(shù)±標準差表示符合正態(tài)分布的計量資料。組間兩兩比較分析，采用t檢驗或重復測量的方差分析法。計數(shù)資料的組間對比分析，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、血流動力學指標比較

比較兩組病人的心率、平均動脈壓測定值，心率在T2、T3 時差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），平均動脈壓在 T1、T2、T3時差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（見表 2）。

表2 兩組病人的血流動力學指標比較（±s）

表2 兩組病人的血流動力學指標比較（±s）

a)：與 B 組比較，P＜0.05

指標 組別 T0 T1 T2 T3 T4心率（次/min） A 組 77.3±8.9 68.5±7.0 71.0±6.8a) 74.2±7.8a) 75.1±8.0 B 組 76.8±8.3 67.6±8.8 65.0±7.2 68.9±8.2 74.0±9.2 F值 F組間=4.927、F時間=13.008、F交互=7.751 P值 P組間=0.001、P時間=0.000、P交互=0.000平均動脈壓（mmHg） A 組 95.8±7.8 88.2±6.6a) 90.0±7.4a) 90.9±7.1a) 94.5±6.5 B 組 96.3±6.5 82.5±7.3 84.3±8.2 85.1±6.4 95.2±7.2 F值 F組間=6.236、F時間=11.446、F交互=8.239 P值 P組間＜0.001、P時間＜0.001、P 交互＜0.001

二、BIS測定值比較

T0、T1時，兩組病人的BIS測定值差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。T2、T3、T4 時，A 組病人的 BIS 測定值高于 B 組（P＜0.05）（見表 3）。

表3 BIS測定值比較（±s）

表3 BIS測定值比較（±s）

a)：與 B 組比較，P＜0.05

組別 n T 0 T 1 T 2 T 3 T 4 A 組 6 0 9 4.9±2.3 4 8.0±2.2 5 2.1±4.2 a)5 3.6±2.3 a)5 3.2±1.9 a)B 組 6 0 9 5.2±2.5 4 7.3±2.6 4 9.1±1.4 4 9.3±1.8 4 8.5±2.0 F值P值F 組間=7.0 0 3、F時間=5 9.3 8 1、F 交互=1 1.3 8 1 P 組間＜0.0 0 1、P 時間＜0.0 0 1、P 交互＜0.0 0 1

三、兩組病人的MMP2、MMP9、一氧化氮及ET-1測定值比較

術前，兩組病人的MMP2、MMP9、一氧化氮及ET-1測定值差異均無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）。術后12 h，A組病人的MMP2、MMP9 及 ET-1 測定值低于 B 組（P＜0.05），一氧化氮測定值高于 B 組（P＜0.05）（見表 4）。

表4 兩組病人的MMP2、MMP9、一氧化氮及ET-1測定值比較（±s）

表4 兩組病人的MMP2、MMP9、一氧化氮及ET-1測定值比較（±s）

images/BZ_81_234_2934_2247_2947.png組別 n MMP2（ng/L） MMP9（ng/L）術前 術前 術后12 h A 組 60 314.8±19.6 340.2±21.3 344.8±15.7 360.2±18.0 B 組 60 312.0±18.1 355.8±23.4 340.0±16.2 374.5±21.3 t值 0.813 -3.819 1.648 -3.972 P值 0.418 ＜0.001 0.102 ＜0.001組別 n 一氧化氮（μmol/L） ET-1（μmol/L）術前 術前 術后12 h A 組 60 38.2±5.8 25.1±4.2 122.7±22.0 156.7±25.4 B 組 60 39.0±7.1 20.8±5.7 119.4±24.2 183.0±30.6 t值 -0.676 4.704 0.782 -5.123 P值 0.500 ＜0.001 0.436 ＜0.001術后12 h術后12 h

四、兩組病人的不良反應發(fā)生率比較

觀察病人手術后24 h內各項不良反應情況。A組病人的不良反應發(fā)生率為6.67%，B組為13.33%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（見表 5）。

表5 不良反應發(fā)生率比較

討 論

地佐辛具有較強的κ受體激動效果，但對μ受體作用相對較弱。其鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜療效優(yōu)于嗎啡，且呼吸及心血管系統(tǒng)不良反應較少[5]。丙泊酚是烷基酚類短效麻醉藥物，可通過誘導GABA受體-氯離子的表達起到鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果[6-7]。本研究比較兩組病人的心率、平均動脈壓測定值。心率在T2、T3時差異有統(tǒng)計學意義，平均動脈壓在T1、T2、T3時差異有統(tǒng)計學意義。這表明地佐辛+丙泊酚可有效維持腹腔鏡肝切除術病人血流動力學指標的穩(wěn)定性，提示地佐辛可協(xié)同丙泊酚抑制心血管系統(tǒng)，降低交感神經活動，維持機體循環(huán)穩(wěn)定性。BIS是臨床常用的麻醉深度監(jiān)測指標[8]。本研究中，T0、T1時，兩組病人的BIS測定值差異均無統(tǒng)計學意義，但T2、T3、T4時，A組病人的 BIS測定值低于B組，表明從T2時刻開始地佐辛+丙泊酚具有的麻醉深度顯著優(yōu)于芬太尼+丙泊酚，且可將這一麻醉狀態(tài)維持到T3、T4。其原因可能與地佐辛作用于機體后可快速通過血腦屏障，拮抗中樞神經μ受體從而提高BIS測定值[9]。當通過血腦屏障的地佐辛達到一定劑量后，病人腦部電活動將被抑制，鎮(zhèn)靜效果提升，BIS表達水平將維持在一定閾值內。

MMP2、MMP9是MMP家族的重要成員，具有降解細胞外基質及基底膜的生物學功能[10]。MMP2、MMP9是臨床常用的腫瘤細胞浸潤及轉移能力評估指標。腫瘤細胞浸潤、轉移前需優(yōu)先合成MMP2、MMP9，并以此降解Ⅳ型膠原，損傷細胞基底膜屏障才能實現(xiàn)浸潤、轉移[11]。因此，MMP2、MMP9表達水平與腫瘤病人預后存在密切聯(lián)系。本研究術后12 h A組病人的MMP2、MMP9測定值低于B組，表明地佐辛+丙泊酚麻醉方案可降低MMP2、MMP9表達水平，并在一定程度上抑制腫瘤細胞轉移能力。一氧化氮和ET-1分別是血管內皮細胞合成的具有血管舒張和收縮調節(jié)功能的活性因子。其中ET-1可通過激活細胞膜離子通道、活化磷脂酶C等方式來促進血管收縮。高表達的ET-1可促進肝血管收縮，并降低肝血流量，導致肝微循環(huán)障礙，最終引發(fā)肝臟再灌注損傷[12]。一氧化氮則與ET-1具有相反的生物學功效，其可舒張血管，抑制血小板聚集，并減少血栓生成，是肝臟缺血再灌注損傷的保護因子[13]。一氧化氮還可拮抗氧自由基，降低肝臟氧化損傷[14]。既往研究顯示，肝臟缺血再灌注損傷是肝切除術的常見問題，也是病人術后肝功能損傷的重要影響因素[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，術后12 h，A組病人的ET-1測定值低于B組，一氧化氮測定值高于B組，表明地佐辛+丙泊酚麻醉方案可通過調節(jié)ET-1/一氧化氮平衡，并以此降低肝臟再灌注損傷，提升病人術后肝功能。

本研究發(fā)現(xiàn)，地佐辛+丙泊酚是一種高效的腹腔鏡肝切除術麻醉方案，可顯著改善血流動力學指標，維持麻醉深度，并調節(jié)ET-1/一氧化氮平衡，改善術后肝功能。同時地佐辛+丙泊酚方案還可有效降低MMP家族表達水平，降低腫瘤細胞的侵襲、轉移能力。但由于本研究樣本量較小，隨訪時間較短，研究還存在一定不足。

綜上所述，地佐辛聯(lián)合丙泊酚麻醉在腹腔鏡肝切除術中應用有利于維持術中血流動力學及BIS的穩(wěn)定，并改善細胞因子水平，值得臨床推廣。