李琦 吳飛華（通訊作者）

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院藥劑科 上海 200001）

唑來膦酸（Zoledronic acid,ZA）是一種全球認(rèn)可的靜脈內(nèi)高效雙膦酸鹽，主要用于患有原發(fā)性或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或骨量低的患者。它與骨骼的親和力高，半衰期長，作用時間長，因此，每年一次給藥即可改善對治療的依從性。相對于安慰劑，在原發(fā)性或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的臨床研究中，唑來膦酸每年一次治療3 年，可改善多個骨骼部位的骨礦物質(zhì)密度，降低骨折風(fēng)險和骨轉(zhuǎn)換，和/或保持骨骼結(jié)構(gòu)和質(zhì)量[1]。ZA 除了用于治療骨質(zhì)疏松癥，在腫瘤治療方面也顯示出可延遲或預(yù)防骨轉(zhuǎn)移患者的骨骼相關(guān)事件的發(fā)展，例如轉(zhuǎn)移性前列腺癌。

頜骨壞死（Osteonecrosis of the jaw，ONJ），是一種罕見但嚴(yán)重的不良事件，可能會對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。自從2005 年首次報(bào)道接受ZA 的ONJ 病例以來，ONJ 病例數(shù)一直在不斷增加[1-4]。盡管已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)研究來調(diào)查與癌癥患者中ONJ 相關(guān)的危險因素，但結(jié)果尚存爭議。例如，一些研究表明拔牙是ONJ 發(fā)展的主要危險因素[2,3]。然而，其它研究表明，已經(jīng)存在的牙齒疾病而不是拔牙是發(fā)展ONJ 的風(fēng)險[4]。此外，這些研究的樣本量通常很小，并且需要回顧性收集臨床信息。因此，尚無研究全面和前瞻性地分析與ZA 治療的癌癥患者中ONJ 發(fā)生的影響。本研究將從循證醫(yī)學(xué)的角度出發(fā)，對接受ZA 治療的癌癥患者發(fā)生ONJ 進(jìn)行系統(tǒng)性評價。

1.資料與方法

1.1 一般資料

以“Zoledronic Acid”、“ Osteonecrosis of the Jaw”為檢索詞檢索Pubmed Medline、Cochrane Library,Web of Science,Google Scholar。以“唑來膦酸”、“頜骨壞死”為檢索詞檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普期刊數(shù)據(jù)庫以及萬方數(shù)據(jù)庫。

1.2 文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型:包括隨機(jī)對照研究（randomized controlled trials，RCTs）、半隨機(jī)對照試驗(yàn)（quasi-RCTs）。（2）研究對象為癌癥患者，年齡、性別、種族不限。（3）干預(yù)措施：為了防止發(fā)生頜骨壞死進(jìn)行了適當(dāng)?shù)母深A(yù)。（4）結(jié)局指標(biāo)：干預(yù)后頜骨壞死現(xiàn)象是否減輕。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）與本研究無關(guān)的。（2）對有雷同的文獻(xiàn)，僅保留一篇。（3）對同一研究多次發(fā)表的，僅保留樣本量最大和信息最全的一篇。（4）數(shù)據(jù)不完整或有錯誤的。（5）試驗(yàn)病例小于100 人的。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價和信息提取

納入文獻(xiàn)的質(zhì)量按照Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0評價標(biāo)準(zhǔn)條目和工具進(jìn)行評價。提取的主要信息包括：研究的一般情況、患者的疾病狀況、試驗(yàn)干預(yù)措施、干預(yù)效果結(jié)局、文獻(xiàn)質(zhì)量。

1.4 數(shù)據(jù)整理與分析

采用Rev Man 5.3 版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險率（risk ratio，RR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量分別給出95%CI 估計(jì)。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床同質(zhì)性時（P＞0.1，I2＜50%），可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，如果兩組間異質(zhì)性過大或存在明顯臨床異質(zhì)性時，采用描述性分析。

2.結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的一般特征

各納入研究的文獻(xiàn)特征見表1。所納入的8 個試驗(yàn)都是研究針對癌癥患者的頜骨壞死的發(fā)生概率。最小樣本量128 例，最大樣本量2214。治療周期最短1 年，最長5 年。

表1 納入研究的基本情況

2.3 納入研究質(zhì)量評價

納入的8 個研究均提及“隨機(jī)分組”，有3 篇未采用使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組。有2 篇隱蔽分組的方法未保證隨機(jī)的嚴(yán)格執(zhí)行。2 篇文獻(xiàn)未有其余偏差的報(bào)告。納入研究的質(zhì)量評價見圖2。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 ZA 引起頜骨壞死的情況

共有8 個研究報(bào)告了頜骨壞死情況，療效判定按照臨床診療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。其中干預(yù)組3415，對照組3283。異質(zhì)性檢驗(yàn)得P=0.0007，I2=72%，具有高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，干預(yù)組明顯好于對照組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.57，95% CI=[0.41-0.79]，P=0.0008）。

2.4.2 主要干預(yù)措施的作用

有多項(xiàng)研究報(bào)道了暴露等因素對ZA 引起頜骨壞死的影響。Qi 等人的研究顯示，貧血（HR：3.29；P=0.006）和ZA暴露持續(xù)時間長（介于1 年和2 年，HR：3.91，P=0.01；≥2 年，HR：8.07，P＜0.001）患者發(fā)生ONJ 的風(fēng)險較高。Manfredi等人研究發(fā)現(xiàn)，在ZA 暴露之前開始預(yù)防牙齒對于減少ONJ 的發(fā)生非常重要，并可以通過增加拔牙與首次ZA 給藥之間的時間以降低ONJ 發(fā)生的風(fēng)險。此外，通過分析還發(fā)現(xiàn)，給藥間隔時間和癌癥類型也是影響ZA 導(dǎo)致的頜骨壞死的主要因素，見圖3。

2.4.3 不良事件的發(fā)生情況

納入的8 個試驗(yàn)中都提及了ZA 注射期間有無明顯不良事件的發(fā)生。其中有5 個試驗(yàn)報(bào)道了ZA 治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)，但不良事件通常是輕微的。Raje 報(bào)道有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，且有一名患者是死于與治療有關(guān)的心臟驟停。

2.4.4 發(fā)表偏倚分析

對納入研究進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示對稱性較差，明顯偏向左側(cè)，且出現(xiàn)一個結(jié)果在外側(cè)，見圖4。說明納入研究存在發(fā)表偏倚。

3.討論

ZA 通常用于治療骨質(zhì)疏松、多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤，副作用包括發(fā)熱，腎功能損害和低鈣血癥等。近10 年來，一種新的并發(fā)癥頜骨壞死越來越多地被發(fā)現(xiàn)。先前的報(bào)道表明，隨著時間的流逝，ONJ 的風(fēng)險會增加[5,6]。因此，進(jìn)行有效的干預(yù)措施是非常值得研究的。

本文章系統(tǒng)評價分析顯示，就當(dāng)前所能獲得的臨床證據(jù)，ZA 治療多種癌癥都具有較好的臨床療效，且藥物安全性高。但鑒于現(xiàn)有研究存在方法學(xué)上的缺陷及可能受到各種偏倚的影響，降低了結(jié)論的可靠性。故在臨床使用中，如有可能可通過加大給藥間隔時間和進(jìn)行牙齒預(yù)防等措施來降低ZA引起的ONJ。此外，在今后的研究中，需設(shè)計(jì)更多合理、多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證，并盡可能進(jìn)行長期隨訪，以得出更為可靠的結(jié)論來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。