阿衣加馬力·木合塔爾 賀金峰 李龍（通訊作者）

（新疆維吾爾自治區(qū)兒童醫(yī)院新生兒科 新疆 烏魯木齊 830000）

單純性大皰性表皮松解癥（EBS）是一組慢性非炎癥性大皰性病變，是皮膚黏膜在輕微摩擦或碰撞后自然發(fā)生水皰，糜爛，愈后不留痕跡的一組嚴重的遺傳性皮膚病。對于這種疾病，目前并沒有有效的方法可以徹底治愈，主要是對癥治療，避免局部摩擦或壓迫刺激。目前國內(nèi)外文獻報道較少，新疆地區(qū)尚無報道。本文現(xiàn)總結討論我科于2019 年12 月收治1 例單純大皰性表皮松解癥患兒，并查閱相關文獻對其臨床表現(xiàn)，治療等進行認真學習和深度思考，以期為臨床早診早治提供一些幫助?，F(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

患兒女，12 天，維吾爾族。以“發(fā)現(xiàn)皮膚大皰伴皮膚糜爛12 天”入院?；純鹤阍峦庠喉槷a(chǎn)出生，出生史好，無窒息病史，出生時即發(fā)現(xiàn)四肢及腹部多處片狀水皰，伴有片狀糜爛、滲血、外院給予百多邦涂抹、油紗布覆蓋、金因太外涂等對癥治療，皮膚破潰較前加重，外院復查感染指標明顯升高，給予萬古霉素聯(lián)合美羅培南抗感染治療10 天，給予輸懸浮紅細胞、白蛋白等對癥治療，病情好轉(zhuǎn)不明顯，故轉(zhuǎn)我院進一步治療，以“（1）大皰性表皮松解癥；（2）敗血癥；（3）貧血”收住。入院查體：體溫36.6℃，脈搏150 次/分，呼吸48 次/分，血壓50/30mmHg，經(jīng)皮氧飽和度93%，足月兒外貌，神志清，反應一般，全身皮膚可見散在的大皰破裂后遺留的紅色糜爛面，伴滲出、結痂和脫屑，呼吸規(guī)則，雙肺呼吸音粗，無啰音，心率正常，心律齊，未聞及心臟雜音，腹軟、無腹脹，腸鳴音正常，肝脾未觸及腫大，四肢肌張力正常，原始反射引出正常。為進一步明確致病原因送檢患兒血樣去復旦大學附屬兒科醫(yī)院進行致病基因檢測，結果如表1所示。

1.2 方法

行大體檢查、免疫組化和透視電鏡觀察。使用安捷倫Agilent ClaerSeq Inherited Disease 試劑盒、I11umina Cluster 和SBS 試劑盒，目標區(qū)域平均測序深度180-200X，其中目標序列的98%深度達20X 以上，對所有測序片段進行堿基識別。主要采用Sentieon 軟件套裝進行測序數(shù)據(jù)分析。測序片段通過Sentieon BWA 與UCSC hg19 參考基因組進行比對。變異采用復旦大學兒科醫(yī)院開發(fā)的快速診斷二代測序數(shù)據(jù)篩選系統(tǒng)進行注釋。

2.結果

2.1 大體觀察、透視電鏡和免疫組化

透視電鏡和免疫組化顯示泡位于表皮內(nèi)。患兒表現(xiàn)為表皮下反復皰疹樣水泡，粟丘疹，軀干部皮膚增厚，肢段反復發(fā)作皮損導致指趾甲脫落，皮膚破損較重。

2.2 基因檢測

本例患兒的測序數(shù)據(jù)中檢測到KRT5 基因致病突變，DM-EBS呈常染色體顯性遺傳模式。

2.3 診治

結合該病臨床特點、透視電鏡、免疫組化以及基因突變結果被確診為KRT5 基因突變型單純性大皰性表皮松解癥Dowling-Meara 型（DM-EBS）。治療以對癥治療為主，平時注意護理，防止摩擦發(fā)生水泡，防止感染等。

3.討論

遺傳性大皰性表皮松解癥（EB）屬于常染色體顯性或隱形遺傳性皮膚病，其依據(jù)發(fā)病部位可分為EBS，水泡在表皮內(nèi)；交界性EB，水泡發(fā)生在透明層；營養(yǎng)不良性EB，水泡發(fā)生在致密下層。各型大皰性表皮松解癥的共同特點是皮膚在受到輕微摩擦或碰撞后出現(xiàn)水泡及血泡，好發(fā)于肢段及四肢關節(jié)，嚴重者可累及機體任何部位[1]。本研究所報道的EBS 發(fā)病年齡1 歲左右，據(jù)估計，這種疾病大約每25,000～50,000 人中就有1 人[2]。本病的診斷靠家族史、臨床表現(xiàn)、基因定位、透視電子顯微鏡和免疫組化，透視電子顯微鏡是診斷本病的金標準[3]。該疾病通常是由KRT5 和KRT14 中的錯義突變引起的，故此位點被視為EBS遺傳突變的熱區(qū)。目前，國內(nèi)對于EBS 的治療臨床上主要以對癥治療與防護為主。國外已實行基因治療而且已成為治療本病的根本方法[4,5]。因此，認識其致病基因及其涉及的機制對EBS 的治療至關重要，需在國內(nèi)進一步深入探究。

EBS 最重要的發(fā)病因素之一是炎癥。當KRT5 和KRT14 發(fā)生突變之后細胞外基質(zhì)結構發(fā)生變化，釋放腫瘤壞死因子（TNF）、白介素-1（IL-1）等以提高患者對外界壓力的敏感性。TNF 與TNFR1 結合導致信號轉(zhuǎn)移,將procaspase8 轉(zhuǎn)換為活性caspase8。之后，通過激活蛋白酶，發(fā)生凋亡過程[6]。Yoneda[7]等研究表明TNF 可能導致瞬時轉(zhuǎn)染的HaCaT 角質(zhì)死亡形成KRT5、KRT14 基因突變，提示釋放的TNF 可通過其受體導致細胞死亡，基因突變。IL1β 是另一種炎癥因子，在EBS 發(fā)病中起重要作用。該因子的釋放也會引起基因突變并促進細胞增殖和遷移。除此之外，相關信號通路和轉(zhuǎn)錄因子的激活如Akt、ERK、NF-κB 也可引起相關基因位點的突變。

EBS 發(fā)病主要以遺傳因素為主、但非遺傳因素如地域、民族、服藥情況等多種因素可能會影響遺傳變化的有效性以及序列變化。據(jù)國外研究報道，在西方國家由于近親婚姻率低，大部分EBS 患者具有常染色體顯性遺傳模式。但是，隨著近親結婚的流行，看到了更多的隱性案例。例如，在中東，大約30%的患者患有隱性突變[8,9]，提示非遺傳因素也在本病發(fā)生中起重要作用。

國內(nèi)KAT5 基因突變型EBS 的病例報道極少，經(jīng)驗不足，通過該病例報道及文獻復習對EBS 臨床特點、基因突變位點、診斷、治療以及發(fā)病機制有了深入的了解并進行總結，為臨床積極診治EBS，提高治愈率提供思路。