張力，于淑靖，張迎，馬建楠，付蘭，姚麗

木村病又稱嗜酸性淋巴肉芽腫，是一種相對少見的、原因未明的慢性炎癥性疾病。1948年日本學(xué)者木村(Kimura)對該病進(jìn)行系統(tǒng)描述，稱之為木村病[1]。該病主要臨床表現(xiàn)為頭頸部多發(fā)無痛性結(jié)節(jié)及腫塊，常累及大涎腺和周圍淋巴結(jié)。腫大淋巴結(jié)在CT上邊界清晰、無明顯液化壞死及鈣化、且無明顯融合趨勢，但該病仍難以與其他引起淋巴結(jié)腫大的疾病鑒別，易誤診為淋巴瘤等惡性腫瘤，臨床上需結(jié)合病史和病理組織學(xué)檢查來提高診斷準(zhǔn)確性[2，3]。

近幾年來，影像組學(xué)作為一項新興的疾病診斷和輔助檢測技術(shù)成為臨床醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的研究熱點[4，5]。影像組學(xué)在腫瘤良惡性鑒別、腫瘤分期、分子分型以及基因突變等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛[6，7]。作為一種醫(yī)學(xué)輔助工具，影像組學(xué)分類效果或高于傳統(tǒng)的臨床因子和評分系統(tǒng)[8]，組學(xué)特征與其他傳統(tǒng)診斷方法相結(jié)合顯示出較高的診斷價值[9]。本研究基于增強CT掃描圖像，探討影像組學(xué)鑒別頭頸部木村病淋巴結(jié)病變和淋巴瘤的可行性，并對建立的邏輯回歸診斷模型進(jìn)行驗證，以期為該病的鑒別診斷提供有效、無創(chuàng)的參考。

材料與方法

1.病例資料

回顧性分析河北滄州市中心醫(yī)院2011年7月-2018年8月經(jīng)手術(shù)病理或穿刺活檢證實的頭頸部木村病和淋巴瘤患者的CT檢查資料。本研究獲得河北省滄州市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均行頭頸部增強CT檢查；②有多發(fā)腫大淋巴結(jié)，淋巴結(jié)短徑均≥1.0 cm，且有組織病理學(xué)檢查結(jié)果；③腫大淋巴結(jié)均無明顯液化、壞死及鈣化，且無明顯融合趨勢；④病灶邊界清晰且無明顯偽影干擾。最終納入研究的頭頸部木村病患者14例，淋巴瘤患者27例。14例頭頸部木村病患者中，男12例，女2例，年齡26～66歲，平均年齡41.7歲。每例選取2～3枚腫大淋巴結(jié)，共38枚淋巴結(jié)。淋巴結(jié)位于Ⅰ區(qū)8枚，Ⅱ區(qū)10枚，Ⅲ區(qū)1枚，Ⅴ區(qū)2枚，Ⅷ區(qū)17枚。27例淋巴瘤患者中(霍奇金淋巴瘤7例，非霍奇金淋巴瘤20例)，男13例，女14例，年齡17～81歲，平均年齡55.6歲。每例選取1～2枚腫大淋巴結(jié)，共37枚淋巴結(jié)。淋巴結(jié)位于Ⅰ區(qū)6枚，Ⅱ區(qū)7枚，Ⅲ區(qū)11枚，Ⅳ區(qū)1枚，Ⅴ區(qū)11枚，Ⅷ區(qū)1枚。淋巴結(jié)分組采用新版頭頸部腫瘤頸部淋巴結(jié)分區(qū)指南[10]。

2.CT檢查方法

采用美國GE Light Speed 64/16層螺旋 CT掃描儀進(jìn)行橫軸面掃描，患者取仰臥位，掃描范圍從顱底至胸骨切跡水平。管電壓120 kV，自適應(yīng)管電流。層厚2.5 mm，層間隔2.5 mm，螺距1.375。對比劑為碘海醇(350 mg I/mL，1.5 mL/kg)，采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈以3.5 mL/s流率團(tuán)注，動脈期及靜脈期掃描時間分別為注射后25～30 s和60～70 s。

3.數(shù)據(jù)收集、特征選擇和模型構(gòu)建

考慮到所有病灶在靜脈期顯示最清晰，為避免誤差，只選擇靜脈期進(jìn)行腫大淋巴結(jié)勾畫。將病灶所有層面的CT靜脈期圖像導(dǎo)入開源ITK-SNAP軟件(www.itksnap.org)，采用軟組織窗觀察圖像(窗寬400 HU，窗位35 HU)。淋巴結(jié)病變區(qū)域由一名具有10年工作經(jīng)驗的影像科主治醫(yī)生沿病變邊緣內(nèi)側(cè)1～2 mm逐層手動勾畫，另一名高年資影像科醫(yī)師進(jìn)行核查，出現(xiàn)異議時，兩名醫(yī)師經(jīng)商討達(dá)成共識。軟件將勾畫的所有層面ROI自動融合成立體感興趣區(qū)(volume of interest，VOI)(圖1、2)。采用GE artificial intelligence kit(AK)軟件提取VOI內(nèi)定量影像特征參數(shù)，共獲得包括直方圖特征、形態(tài)學(xué)特征和紋理特征在內(nèi)的396個特征。由于病例數(shù)較少，本研究僅探討病變在紋理特征中的差異，剔除和形態(tài)學(xué)相關(guān)的特征，對387個特征進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

首先對提取的特征值進(jìn)行預(yù)處理，用平均值替換異常值和缺失值；然后將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，以消除量綱的影響；最后按7:3的比例將病變隨機分為訓(xùn)練組與驗證組。38枚木村病腫大淋巴結(jié)中，訓(xùn)練組24枚，驗證組14枚；淋巴瘤37枚腫大淋巴結(jié)中，訓(xùn)練組29枚，驗證組8枚。對訓(xùn)練組和驗證組的樣本分布進(jìn)行卡方或Fisher精確檢驗。采用方差分析+秩和檢驗、一般線性模型(GLM)和Lasso算法進(jìn)行特征降維，減少特征冗余，最終從387個特征中篩選出5個影像組學(xué)特征，并以此構(gòu)建邏輯回歸模型，采用5折交叉驗證方法驗證模型精度，避免模型過擬合。對模型擬合優(yōu)度進(jìn)行Hosmer-Lemeshow 檢驗。建立ROC曲線、決策曲線和臨床影響曲線評價模型鑒別性能。ROC曲線下面積(AUC)、敏感性和特異性越大說明模型越可靠。最后建立模型列線圖，實現(xiàn)模型應(yīng)用。

4.統(tǒng)計學(xué)方法

表1 5個影像組學(xué)特征的描述性分布統(tǒng)計和組間差異比較

本研究的數(shù)據(jù)預(yù)處理、特征降維采用AK軟件完成。采用RStudio(1.1.463)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和建立邏輯回歸模型。使用IBM SPSS Statistics 22.0統(tǒng)計學(xué)分析軟件。對定量資料進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(Shapiro-Wilk)和方差齊性檢驗(Levene)。組間差異采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗。定性數(shù)據(jù)采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.影像組學(xué)特征

兩組樣本在訓(xùn)練組和驗證組的頻數(shù)分布均無統(tǒng)計學(xué)差異(訓(xùn)練組：P=1；驗證組：P=1)。通過Lasso模型降維(圖3)，最終從387個特征中篩選出5個特征，包括3個灰度共生矩陣和2個灰度游程矩陣特征。對木村病和淋巴瘤中的5個特征分布進(jìn)行Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗，P值均<0.05(表1)。

不同CT圖像數(shù)據(jù)在兩組間的分布無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=1.090，P=0.296)。對5個特征在不同CT型號間的分布進(jìn)行非參數(shù)檢驗，結(jié)果顯示GLCMEntropy_AllDirection_offset1_SD和Inertia_angle135_offset1在兩種CT型號間的分布具有統(tǒng)計學(xué)差異(P均<0.05)；ShortRunEmphasis_AllDirection_offset4_SD、ShortRunEmphasis_angle0_offset4和ShortRun-HighGreyLevelEmphasis_AllDirection_offset4_SD均無統(tǒng)計學(xué)差異(P均>0.05)。

表2 邏輯回歸模型相關(guān)參數(shù)

5個特征對模型鑒別性能的貢獻(xiàn)度見圖4。Inertia_angle135_offset1在本研究建立的模型中，對鑒別診斷的貢獻(xiàn)度最大。

2.模型建立

用篩選的5個影像組學(xué)特征建立邏輯回歸模型，為避免模型過擬合，進(jìn)行5折交叉驗證。5折交叉驗證將數(shù)據(jù)集分成5份互斥子集，輪流將其中4份作為訓(xùn)練集，剩下1份數(shù)據(jù)作為驗證集，交叉驗證重復(fù)5次，得到5個訓(xùn)練集模型的平均準(zhǔn)確率，作為對算法精度的估計(平均值:0.945,值分布：1，0.818，0.909，1，1)。確定模型的最優(yōu)參數(shù)后，建立影像組學(xué)標(biāo)簽公式，并根據(jù)該公式算出每位患者的組學(xué)標(biāo)簽值(Radscore)，通過Sigmoid函數(shù)轉(zhuǎn)換進(jìn)而得出患者的陽性患病概率。邏輯回歸模型各參數(shù)見表2。

3.模型評價

對模型進(jìn)行Hosmer-Lemeshow檢驗，結(jié)果顯示模型具有較好的擬合優(yōu)度(χ2=4.812，P=0.777)，表明該模型接近實際鑒別模型。繪制Hosmer-Lemeshow檢驗的可視化校準(zhǔn)曲線(圖5)，訓(xùn)練組：均方誤差=0.042，絕對誤差的90%分位數(shù)=0.088；驗證組：均方誤差=0.092，絕對誤差的90%分位數(shù)=0.151。建立訓(xùn)練組和驗證組的ROC曲線(圖6)。模型在訓(xùn)練組中概率截斷值為0.629，鑒別效能的AUC為0.987(95%置信區(qū)間:0.9648～1)，敏感度為0.966，特異度為0.958；在驗證組中概率截斷值為0.363，AUC為0.938(95%置信區(qū)間:0.8433～1)，敏感度為1，特異度為0.786。采用Delong檢驗對訓(xùn)練組和驗證組的AUC進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩組間的AUC無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.323)，說明邏輯回歸模型在訓(xùn)練組和驗證組間鑒別診斷木村病和淋巴瘤的性能無統(tǒng)計學(xué)差異。

建立模型的決策曲線(圖7)和臨床影響曲線(圖8)。閾值概率為0～1之間時，采用列線圖進(jìn)行決策所獲得的標(biāo)準(zhǔn)凈收益最大。閾值概率越小，收益成本比越大。臨床影響曲線使用模型模擬鑒別1000人，紅色曲線表示在各個閾概率下，被模型劃分為陽性(高風(fēng)險)的人數(shù)，藍(lán)色曲線為各個閾概率下真陽性人數(shù)，在95%置信區(qū)間內(nèi)，當(dāng)閾值概率為0～1之間時模型的預(yù)測值近似真實值。

4.影像組學(xué)列線圖的應(yīng)用

基于訓(xùn)練集數(shù)據(jù)的Radscore值并建立列線圖(圖9)。根據(jù)Radscore值中位數(shù)(0.798)將病例分為高Radscore組和低Radscore組，低Radscore組患淋巴結(jié)病變的比例(59.46%，22/37)明顯高于高Radscore組(39.47%，15/38)?？梢?，Radscore值可作為鑒別頭頸部木村病淋巴結(jié)病變與淋巴瘤的風(fēng)險因子。圖1、2分別為木村病和淋巴瘤患者。兩位患者的5個特征值和Radscore值以及最終的患(淋巴瘤)病概率見表3。木村病患者的患病概率(38%)遠(yuǎn)低于淋巴瘤患者(68%)，表明Radscore值具有較好的風(fēng)險預(yù)測能力。

表3 兩名木村病和淋巴瘤患者的列線圖評分

注：Radscore為邏輯回歸模型計算的組學(xué)標(biāo)簽；total points為列線圖中通過Radscore所得到的總評分；probability為列線圖中通過總評分得到的患淋巴瘤的風(fēng)險概率。

討 論

木村病發(fā)病率低，國內(nèi)外報道多為個案報道，其影像表現(xiàn)文獻(xiàn)報道較少[11，12]。頭頸部木村病在CT上有以下3種表現(xiàn)：(1)多發(fā)結(jié)節(jié)型，表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)，邊界清晰，增強掃描呈明顯均勻強化；(2)彌漫腫塊型，常位于頜面部皮下脂肪間隙內(nèi)，表現(xiàn)為皮下彌漫性腫塊，邊界模糊，鄰近皮膚增厚，增強掃描呈輕中度不均勻強化；(3)混合型，同時具有結(jié)節(jié)及腫塊特點。多數(shù)患者伴有頸部淋巴結(jié)腫大，由于該病表現(xiàn)為皮下腫瘤樣結(jié)節(jié)且伴大涎腺和局部淋巴結(jié)受累，故易誤診為惡性腫瘤，尤其是以多發(fā)無痛性腫大淋巴結(jié)為體征的淋巴瘤，即使是CT、MRI也不能很好的將兩者鑒別[13]。木村病的治療方法與惡性腫瘤不同，不需根治性手術(shù)切除，所以術(shù)前明確診斷非常必要[14]。雖然有國內(nèi)外學(xué)者總結(jié)出一些頭頸部木村病的影像學(xué)特點，但其表現(xiàn)還是缺乏特征性，且準(zhǔn)確率不高，需結(jié)合臨床及實驗室檢查綜合判斷來提高診斷準(zhǔn)確率。

2012年，Lambin等[15]首次提出影像組學(xué)的概念，即從影像圖像中提取大量影像學(xué)特征，通過高通量定量分析，將影像圖像轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的、可發(fā)掘的空間數(shù)據(jù)。通過獲得的高保真目標(biāo)信息綜合評價病變，尤其是利用圖像中不被肉眼識別的紋理特征來揭示組織內(nèi)在異質(zhì)性，反映不同組織間的細(xì)微差別，亦可與CT圖像表現(xiàn)相結(jié)合，進(jìn)一步提高對病變的鑒別診斷能力[16]。本研究采用的影像組學(xué)分析軟件(AK軟件)，已應(yīng)用于多項國內(nèi)外研究報道中[17-19]。

由于木村病是一種少見病，但病例中受累的腫大淋巴結(jié)常為多發(fā)，因此本研究選取病變淋巴結(jié)作為研究對象，使用AK軟件進(jìn)行特征提取和降維。共提取396個影像組學(xué)特征，篩選出5個紋理特征對木村病和淋巴瘤進(jìn)行鑒別，并以此建立邏輯回歸模型，對模型進(jìn)行5折交叉驗證以評估模型算法的精度，避免模型過度擬合，5折交叉驗證的準(zhǔn)確度平均值為0.945。本研究中，訓(xùn)練組數(shù)據(jù)模型鑒別的AUC為0.987，敏感度為0.966，特異度為0.958；驗證組AUC為0.938，敏感度為1，特異度為0.786，結(jié)果表明該模型具有較高的鑒別效能，且訓(xùn)練組和驗證組的AUC無統(tǒng)計學(xué)差異。對5種特征在木村病和淋巴瘤間的分布進(jìn)行差異性檢驗，結(jié)果顯示5種特征值在組間分布顯著不同，在特征重要性圖中，以Inertia_angle135_offset1對模型分類的貢獻(xiàn)度最大。Inertia_angle135_offset1屬于高階的灰度共生矩陣特征，是一種慣性特征，反映圖像的清晰度和紋理溝紋深淺的程度，值越大表示圖像分布越不均勻[20]。最終篩選的5個特征在兩種CT圖像間分布的非參數(shù)檢驗結(jié)果提示，不同CT機型圖像的特征差異性程度以及這種差異對影像組學(xué)模型的影響還需要進(jìn)一步的研究。模型的決策曲線和臨床影響曲線表明，在特定的閾值概率范圍內(nèi)(0～1)，使用模型作為決策依據(jù)，凈收益大于對所有患者進(jìn)行治療和所有患者均不進(jìn)行治療的標(biāo)準(zhǔn)凈收益。列線圖是模型的重要應(yīng)用之一，通過列線圖可對每一位患者的患病風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測[21-22]。本研究采用訓(xùn)練組的Radscore值作為評分建立列線圖，以Radscore值中位數(shù)將患者分為高Radscore組和低Radscore組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低Radscore組患淋巴結(jié)病變的比例(59.46%，22/37)明顯高于高Radscore組(39.47%，15/38)，表明Radscore值可作為鑒別木村病和淋巴瘤的可靠因子。

本研究存在局限性。①由于木村病較罕見，可獲得的影像資料樣本量較小。②本研究沒有將臨床特征、基因數(shù)據(jù)或免疫組化的數(shù)據(jù)納入研究，因此獲得的模型可靠性存在很大的提升空間。③本研究沒有進(jìn)行外部驗證。后續(xù)研究可開展多中心、多序列或圖像轉(zhuǎn)換、加入免疫組化數(shù)據(jù)、開展影像基因組學(xué)等研究以增加樣本量或特征量，獲得更加可靠的模型。

綜上所述，影像組學(xué)可以對圖像信息進(jìn)行深層次的挖掘獲得高通量的特征集，并通過統(tǒng)計分析的方式有效鑒別木村病淋巴結(jié)病變和淋巴瘤。