賈小洲, 李燕平，宋紅波，劉正穩(wěn)

腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndromes, HFRS)是由漢坦病毒屬病毒引起的以嚙齒類動(dòng)物為主要傳染源的自然疫源性疾病[1-3]，是我國(guó)特別是陜西省秦嶺北麓常見的急性病毒性傳染病。本病的主要臨床特征為發(fā)熱、出血、低血壓休克及腎臟損害，具有病情變化快、致死率高等特點(diǎn)[4-5]。在臨床工作中，引起本病死亡的主要原因?yàn)槎喾N并發(fā)癥的出現(xiàn)，其中尤以并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)最為兇險(xiǎn)。由于HFRS的基本病理變化為全身微小血管的彌散性損害，因而絕大多數(shù)HFRS患者伴有或輕或重的凝血—抗凝血機(jī)制的激活或異常。因此，及時(shí)準(zhǔn)確地診斷HFRS并發(fā)DIC患者，對(duì)臨床采取有效治療措施、降低病死率具有重要的意義[6]。但是，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)DIC的診斷沒有明確的、準(zhǔn)確性高的參考指標(biāo)，對(duì)HFRS合并DIC早期診斷指標(biāo)的研究是臨床亟待解決的問題。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2017年1月—2018年12月西安交通大學(xué)附屬西安市第八醫(yī)院收治腎綜合征出血熱患者60例，依據(jù)DIC評(píng)分高低分為A組(DIC評(píng)分4～6分,n=19)、B組(DIC評(píng)分7～9分,n=27)、C組(DIC評(píng)分10～12分,n=14)。3組患者性別、年齡、病程、入院體溫、頭痛、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、家族史等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性， 見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意并簽署同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎綜合征出血熱參考腎綜合征出血熱診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。①發(fā)熱期，除發(fā)熱外主要表現(xiàn)有全身中毒癥狀、毛細(xì)血管損傷和腎損害征；②低血壓休克期，一般發(fā)生于第4～6病日，遲者可于第9病日左右出現(xiàn)，多數(shù)患者在發(fā)熱末期或熱退同時(shí)出現(xiàn)血壓下降，少數(shù)在熱退后發(fā)生休克；③少尿期，少尿期是繼低血壓休克期而出現(xiàn)，尿量<500 ml/24 h為少尿，<50 ml/24 h為無尿；④多尿期，此期為新生的腎小管重吸收功能尚未完善，并且尿素氮等潴留物質(zhì)引起高滲性利尿作用，使尿量明顯增加；⑤恢復(fù)期，經(jīng)多尿期后，尿量恢復(fù)為2 000 ml/d左右。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷腎綜合征出血熱；②年齡18～75歲。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性肝腎功能不全；②心腦肺功能不全；③骨髓抑制；④其他感染；⑤惡性腫瘤。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 DIC評(píng)分：由同一名醫(yī)師根據(jù)中國(guó)彌散性血管內(nèi)凝血診斷積分系統(tǒng)(CDSS)[6]，對(duì)全部患者進(jìn)行DIC評(píng)分,得分越高，說明越容易發(fā)生DIC或已經(jīng)發(fā)生DIC。

1.3.2 凝血功能檢測(cè)：于發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期、恢復(fù)期清晨空腹抽取患者肘靜脈血5 ml，離心留取上層血清，使用ELISA法檢測(cè)人凝血酶原片段F1+2(human prothrombin fragment F1+2, F1+2)、纖維蛋白肽A (fibrin peptide A, FPA)、纖維蛋白肽B(fibrin peptide B, FPB)。

表1 3組患者臨床資料比較

2 結(jié) 果

2.1 3組DIC評(píng)分比較 DIC評(píng)分A組為(4.53±0.70)分，B組為(8.22±0.80) 分，C組為(11.00±0.78) 分，3組比較，C組>B組>A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=299.64，P=0.000)。

2.2 3組凝血指標(biāo)比較 在不同時(shí)期，血清F1+2、FPA、FPB水平整體比較，C組>B組>A組(P<0.01)；在發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、恢復(fù)期C組血清中F1+2均高于B組(P<0.05)。與發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期比較，3組患者多尿期和恢復(fù)期血清F1+2、FPA、FPB水平均呈下降趨勢(shì)(F=27.484、25.389、29.473、31.047、28.758、26.784、30.852、27.575、16.949，P均=0.000)。3組患者血清中F1+2顯著下降時(shí)期均集中于多尿期和恢復(fù)期，見表2～4。

2.3 相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，腎綜合征出血熱患者DIC評(píng)分與發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期、恢復(fù)期血清F1+2、FPA、FPB均呈正相關(guān)(P<0.05)，見表5。

3 討 論

腎綜合征出血熱是一種危重疾病，DIC是導(dǎo)致其死亡的重要因素，早期預(yù)測(cè)腎綜合征出血熱發(fā)生DIC，對(duì)患者具有重要意義。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腎綜合征出血熱患者DIC評(píng)分與發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期、恢復(fù)期血清中F1+2、FPA、FPB均呈正相關(guān)。

表5 不同分期HFRS患者DIC評(píng)分與F1+2、FPA、FPB的相關(guān)性分析

DIC主要的病理基礎(chǔ)在于各種病因(如嚴(yán)重感染性疾病、惡性腫瘤、產(chǎn)科疾病、外科大手術(shù)及嚴(yán)重創(chuàng)傷等)所引起的微血管體系損傷[8-9]。盡管DIC的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，但始終是以凝血酶生成為中心關(guān)鍵環(huán)節(jié)[10-12]。現(xiàn)已明確凝血酶生成的起始環(huán)節(jié)在于內(nèi)源性或外源性凝血通路的激活。其中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)在于內(nèi)—外源性的凝血通路激活，通過一系列凝血因子的連鎖反應(yīng)，最終作用于FⅩ，形成FⅩa。FⅩa在FⅤa和Ca2+存在的條件下，形成凝血酶原復(fù)合物。該復(fù)合物首先水解凝血酶原(FⅡ)分子精氨酸271-蘇氨酸272肽鍵，釋放出源于分子氨基酸的片段，即凝血酶原碎片1+2(F1+2)[13]。最終形成具有A、B 2條多肽鏈的凝血酶(FⅡa)。而凝血酶(FⅡa)先后裂解纖維蛋白原2條Aα鏈和2條Bβ鏈，相繼脫下含16個(gè)氨基酸殘基的纖維蛋白肽A和含14個(gè)氨基酸殘基的纖維蛋白肽B(即FPA和FPB)后形成纖維蛋白單體，單體間通過聚合、交聯(lián)最終形成非可溶性纖維蛋白，完成凝血過程[14-15]。目前普遍認(rèn)為F1+2、FPA和FPB可作為體內(nèi)凝血過程激活的標(biāo)志，國(guó)外學(xué)者研究顯示，血清中F1+2可以作為熱損傷患者DIC發(fā)生的預(yù)測(cè)因子，并發(fā)現(xiàn)血清中F1+2與DIC評(píng)分呈明顯正相關(guān)[16]。FPA是一種多肽產(chǎn)物，其升高可以有效反映凝血酶被激活及纖維蛋白形成，因此可以特異性反映凝血活性[17-18]。FPA水平升高，說明凝血活性增強(qiáng)，容易發(fā)生DIC。由上可見，目前研究已經(jīng)證實(shí)了F1+2、FPA和FPB可以作為DIC的預(yù)測(cè)指標(biāo)，與本研究結(jié)果相符。本研究顯示，隨著DIC評(píng)分的增高，腎綜合征出血熱患者血清中F1+2、FPA和FPB逐漸升高，腎綜合征出血熱患者DIC評(píng)分與發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期、恢復(fù)期血清中F1+2、FPA、FPB均呈正相關(guān)(P<0.05)，說明血清中F1+2、FPA和FPB可以作為腎綜合征出血熱患者DIC發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。

表2 3組患者不同時(shí)期血清F1+2水平比較

表3 3組患者不同時(shí)期血清FPA水平比較

表4 3組患者不同時(shí)期血清FPB水平比較

綜上所述，腎綜合征出血熱患者DIC評(píng)分與F1+2、FPA、FPB呈正相關(guān)，F(xiàn)1+2、FPA、FPB可能與DIC的發(fā)生有關(guān)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

賈小洲：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文撰寫；李燕平：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;宋洪波：臨床病例納入，資料搜集整理;劉正穩(wěn)：研究方案審核、試驗(yàn)步驟指導(dǎo)、提供理論支持、論文審核