邢川，李春竹綜述 何冰審校

成骨不全癥(osteogenesis imperfecta,OI)又稱脆性骨病，是一種臨床上罕見的異質(zhì)性遺傳性結締組織病，在新生兒中發(fā)病率為1/15 000～1/20 000[1]。以骨量低下、骨骼脆性增加、反復骨折、骨畸形和生長缺陷為主要特征。其發(fā)病與Ⅰ型膠原編碼基因及其代謝相關基因突變有關，導致膠原一級結構及數(shù)量、翻譯后修飾、折疊、細胞內(nèi)轉運等多種異常。OI常幼年起病, 輕微創(chuàng)傷后反復發(fā)生骨折, 嚴重者在宮內(nèi)或出生時即骨折, 導致脊柱側凸、胸廓塌陷、四肢彎曲等畸形, 可因呼吸道感染、胸廓畸形及心臟結構異常引發(fā)呼吸、循環(huán)系統(tǒng)衰竭?；颊哌€可伴有灰藍色鞏膜、聽力下降、牙質(zhì)發(fā)育不全、關節(jié)韌帶松弛和心臟瓣膜病變等骨骼外表現(xiàn)[2]。OI危害大,致殘率及致死率較高, 早期診治可提高患者的生存質(zhì)量。

1 成骨不全癥的發(fā)病機制與分子遺傳學

OI的發(fā)病機制是由Ⅰ型膠原蛋白編碼基因或其代謝相關調(diào)控基因突變, 導致Ⅰ型膠原蛋白數(shù)量減少或功能異常, 引起骨皮質(zhì)變薄、 骨小梁纖細或形態(tài)異常, 使骨密度與骨強度下降, 反復發(fā)生骨折和進行性骨骼畸形, 其遺傳模式主要為常染色體顯性遺傳, 也有少數(shù)為常染色體隱性遺傳或X染色體遺傳[2]。

1.1 常染色體顯性遺傳的OI 在大多數(shù)歐洲血統(tǒng)的患病個體中，OI 是由編碼Ⅰ型膠原α1和α2鏈的COL1A1/2基因雜合突變引起的。Ⅰ型和部分Ⅳ型患者的Ⅰ型前膠原合成約減少50%，通常是由于一個COL1A1等位基因的雜合突變(無義突變，移碼突變或剪接位點改變)導致mRNA不穩(wěn)定或不足[2]。盡管單個細胞的膠原合成減少50%，但這些患者的新骨形成高于平均水平，通過機體代償，使骨形成單位的數(shù)量增加。在北美和歐洲，大多數(shù)Ⅱ～Ⅳ型是可遺傳的，多數(shù)是由于COL1A1或COL1A2等位基因的三螺旋結構域的氨基末端小氨基酸(半胱氨酸、丙氨酸和絲氨酸)取代甘氨酸，少數(shù)是由于剪接位點改變，從而出現(xiàn)插入/缺失/復制事件，導致羧基末端前肽編碼域中的幀序列改變和雜合突變，擾亂了Ⅰ型膠原多肽的三螺旋組裝，負責Ⅰ型膠原翻譯后修飾的酶過度加工，從而產(chǎn)生異常的Ⅰ型膠原。突變的Ⅰ型膠原和正常的Ⅰ型膠原鏈交織在一起產(chǎn)生異常的Ⅰ型膠原蛋白，該蛋白被迅速降解(顯性—負效應)[2]。Ⅴ型是由IFITM5的50UTR(非翻譯區(qū))(c.-14C>T)的雜合C>T突變所致的。IFITM5編碼干擾素誘導的跨膜蛋白5，影響成骨細胞的早期礦化[3]。影響OI發(fā)生的因素還包括基因和蛋白質(zhì)缺陷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、基質(zhì)結構受損及組織礦化異常、細胞—細胞和細胞—基質(zhì)相互作用異常[2，4-6]。

1.2 常染色體隱性遺傳的OI 參與Ⅰ型膠原合成和翻譯后修飾的基因隱性突變已在Ⅱ～Ⅳ型中被發(fā)現(xiàn)，隱性突變涉及參與編碼Ⅰ型膠原生物合成的蛋白質(zhì)基因，導致膠原3-羥基化復合物的組分缺陷或膠原3-羥基化缺陷，可細分為：(1)編碼α1鏈中P986特定殘基的3-脯氨酰羥基化的酶復合物突變，并可能影響CRTAP、LEPRE1、PPIB的鏈排列和螺旋折疊；(2)影響SERPINH1、FKBP10的膠原三螺旋的質(zhì)量監(jiān)查；(3)影響折疊Ⅰ型膠原鏈的后期加工，即影響骨中Ⅰ型膠原交聯(lián)的PLOD2、FKBP10的三螺旋端肽中賴氨酸殘基的羥基化和BMP1前C肽的裂解[6]。此外，編碼成骨細胞特異性轉錄因子OsterixSP7和編碼三聚體細胞內(nèi)陽離子通道的TMEM38B的隱性突變也已被發(fā)現(xiàn)[6-7]。也有報道證實膠原蛋白伴侶HSP47、FKBP65和BiP的缺失或功能障礙可導致隱性遺傳的OI[8]。

1.3 X染色體連鎖遺傳的OI 因基因突變所致的PLS3編碼增殖素-3的功能喪失是X-連鎖骨質(zhì)疏松癥合并骨折的一種原因。在男性患者中，PLS3的突變與骨質(zhì)疏松癥及兒童時期發(fā)生的中軸骨和附肢骨骼的骨質(zhì)疏松性骨折有關。雜合子女性患者的臨床表現(xiàn)各異，可表現(xiàn)為骨密度正常和無骨折，也可表現(xiàn)為早發(fā)性骨質(zhì)疏松。在男性患者中無明顯OI的骨骼外特征，只有不足50%的患者具有顱骨和鞏膜的特征性改變，如Wormian顱骨，患者兒時鞏膜呈灰藍色，成年后逐漸變?yōu)檎9]。

2 成骨不全癥的診斷與臨床表現(xiàn)

OI的臨床診斷主要依據(jù)疾病的臨床表現(xiàn)和影像特點, 包括自幼反復出現(xiàn)脆性骨折史、藍色鞏膜、聽力下降、骨折家族史和骨骼X線影像特征。還應注意排除軟骨發(fā)育不全、佝僂病、Fanconi綜合征、骨纖維異樣增殖癥、低磷酸酶血癥、腫瘤相關骨病和關節(jié)活動過度綜合征等多種遺傳及代謝性骨骼疾病[1]。

2.1 成骨不全癥的骨骼表現(xiàn) OI的主要骨骼表現(xiàn)是骨基質(zhì)異常和骨強度降低，從而導致骨脆性、骨折風險增加、骨骼畸形和線性生長缺陷。年輕OI患者也常出現(xiàn)輕微創(chuàng)傷后反復骨折、關節(jié)松弛和肌張力減弱。同時可伴有長骨彎曲畸形，脊柱側凸、后凸，基底印跡、胸壁畸形等進行性骨骼畸形[2]。嚴重者出現(xiàn)活動受限。OI的X線特征包括長骨細長,皮質(zhì)菲薄,伴或不伴骨折或彎曲；下肢屈側皮質(zhì)增厚,骨小梁纖細、消失、顯示不清或局限性紊亂；胸、腰椎椎體普遍變扁,呈雙凹形或楔樣變，后突或側后突伴胸廓扭曲、塌陷, 還可伴多發(fā)肋骨骨折、串珠肋和雞胸等改變；骨盆多呈三角樣變形,髖臼內(nèi)陷或伴髖內(nèi)翻；偶有骨痂增生表現(xiàn)[10]。OI胎兒期超聲表現(xiàn)為膜狀顱骨；肢體短小并呈弓形彎曲，可伴多處自發(fā)骨折,骨痂處呈梭形膨大; 亦可出現(xiàn)胸腔變形、狹小,肋骨串珠狀改變; 骨回聲不均勻性減弱,后方可無聲影; 部分孕婦孕晚期可伴有羊水增多[11]。大多數(shù)OI患者患有骨質(zhì)疏松，骨骼的雙能X射線吸收測量法和外周定量計算機斷層掃描證實患者骨密度顯著降低[12]。

2.2 成骨不全癥的其他臨床表現(xiàn) 一些OI患者還具有灰藍色鞏膜；皮膚和血管脆性增加而出現(xiàn)瘀傷；青壯年進行性聽力損害；肺功能進行性損害；牙本質(zhì)發(fā)育不全 (dentinogenesis imperfecta,DI)和身材矮小等特征[13]。聽力損害是OI一個常見的次要特征，常為雙側漸進性，伴有混合傳導和感覺神經(jīng)性缺陷，發(fā)病年齡為2～40歲，OI患者也可有繼發(fā)于內(nèi)耳病變的前庭功能障礙和眩暈[14]。以乳白色牙齒、牙髓腔閉塞、和冠根部連接狹窄的DI是OI的特征性表現(xiàn)，40%～80%的Ⅲ型和Ⅳ型OI兒童乳牙存在DI，更換恒牙時DI有所改善[15]。神經(jīng)學特征如大頭畸形、腦積水、脊髓空洞癥和基底動脈凹陷也與OI有關[16]。身材矮小也是OI的主要特征之一，盡管大多數(shù)OI患兒生長激素正常，然而大約1/2患兒對IGF-I刺激試驗反應遲鈍。鑒于OI的軟骨—骨性表現(xiàn)，推測OI的矮小身材可能與軟骨向骨轉變的異常有關[17]。

3 成骨不全癥的臨床分型

Sillence等[18]于1979年根據(jù)患者的臨床特征將OI分為Ⅰ～Ⅴ型。Ⅰ型是最輕的表型，其特點是骨脆性增加，存在骨量低、藍灰色鞏膜和青壯年進行性傳導性聽力喪失?；颊哂休p微的骨畸形，長骨或脊柱畸形不常見，通常表現(xiàn)為特發(fā)性脊柱側凸, 身高接近正常，很少有DI。合并DI的患者有更高的骨折頻率、更嚴重的矮小身材和骨骼畸形[19]。超過50%的OI Ⅰ型患者存在傳導性和感覺神經(jīng)損失導致的聽力損害，且通常發(fā)生于40歲之前，部分患者可有眩暈，接近100%患者有藍灰色鞏膜，臨床骨折的頻率僅為90%～95%[18]。Ⅱ型是最嚴重的圍產(chǎn)期致命性表型，約20%是死胎，其中90%胎兒在妊娠4周時死亡[20]。最常見的死亡原因是呼吸衰竭，與小胸、肋骨骨折、肺炎和肺組織膠原異常有關[21]。在孕18～20周時可檢測到胎兒長骨短而皺縮，長骨彎曲或成角畸形，面骨和顱骨存在骨質(zhì)疏松，常伴有宮內(nèi)生長受限，平均出生身長和體質(zhì)量低于正常，少數(shù)Ⅱ型患兒還存在腦移行性缺陷或白質(zhì)改變[20]。Ⅲ型是最嚴重的非致命性表型，患者表現(xiàn)為骨脆性增加和多發(fā)性骨折導致的進行性骨骼畸形。患兒出生體質(zhì)量通常正常，但由于下肢畸形，出生時身長略低于正常。所有患兒的縱向生長都較差。進行性椎體壓迫和脊柱側凸在兒童時期出現(xiàn)并進展到青春期。約50%在股骨骨骺處有“爆米花”樣改變。伴或不伴有藍灰色鞏膜和DI，成人患者中可有聽力損害[22]。約2/3患者在20歲左右因骨骼胸壁畸形引起的脊柱后凸，肺動脈高壓和心肺衰竭等并發(fā)癥而死亡[20]。Ⅳ型具有廣泛的表型范圍，嚴重程度介于Ⅰ和Ⅲ型之間。患者有反復骨折，骨質(zhì)疏松癥和不同程度的長骨和脊柱畸形，鞏膜在出生時可能呈藍灰色，但藍色色調(diào)在兒童時期逐漸消退,聽力障礙并不常見,可因基底壓痕伴后顱窩底板升高而出現(xiàn)后顱窩壓迫綜合征[23]。Ⅴ型是具有骨間膜鈣化的表型，導致旋前和旋后受限、橈骨頭脫位?；颊哽柲こ拾咨瑹oDI，受累肌腱具有較高的血清堿性磷酸酶，在骨折或骨科手術后發(fā)生增生性骨痂的風險增加[24]。

4 成骨不全癥的相關并發(fā)癥

OI所致的心臟和肺部并發(fā)癥，如反復發(fā)作的呼吸道感染、瓣膜病和肺心病所致的右心衰竭，是導致OI死亡最常見的原因，是繼發(fā)于脊柱側凸、肋骨骨折或胸廓畸形等的骨骼改變。脊柱側凸超過60°的OI患者肺功能顯著下降，Ⅲ型的特征是胸廓畸形和呼吸肌協(xié)調(diào)性下降，導致胸壁和胸腔扭曲和無效呼吸；Ⅳ型的特征是呼吸功能降低[21]。異常膠原可能是Ⅱ型致死性OI合并肺發(fā)育不全患者的直接死因[25]。OI的心血管表現(xiàn)包括瓣膜功能不全、主動脈根部擴張、房間隔缺損、間隔和左心室后壁增厚。OI中的右心衰竭(肺心病)是肺功能不全的晚期表現(xiàn)[26]。主動脈根部擴張是OI最常見的瓣膜表現(xiàn),但主動脈瓣反流的主要原因是瓣膜結構異常而不是根部擴張。心電圖與心臟彩色超聲發(fā)現(xiàn)無癥狀OI患者中瓣膜反流占95%，三尖瓣和二尖瓣反流伴或不伴主動脈瓣反流占60%，并有舒張功能受損，這可能是由于突變膠原所致的心肌組織較硬引起[27]。

5 成骨不全癥的治療

改善行動能力，實現(xiàn)自我照顧，功能獨立和提高生活質(zhì)量是OI治療的目標。這些治療基于多學科的合作，其中包括骨折和畸形的穩(wěn)定與矯形治療、肌肉強化和運動的康復治療、骨骼重建藥物治療[28]。

5.1 骨折和畸形的穩(wěn)定與矯形治療 進行長骨截骨并放置髓內(nèi)棒，以糾正畸形并防止骨折復發(fā)。目前有Fassier-Duval、Baily-Dubow/Sheffield 2種伸縮桿和不可伸縮的Rush釘用于截骨手術后長骨的固定[29]。Fassier-Duval棒具有經(jīng)皮放置的優(yōu)點，最大限度地減少創(chuàng)傷，允許在一次手術中治療多塊骨骼，隨后進行早期康復,但約15%的截骨術后發(fā)生骨不連。連續(xù)使用光環(huán)牽引可使脊柱側凸患者的脊柱曲度穩(wěn)定或減小以改善呼吸功能和疼痛。對于基底骨內(nèi)陷患者，分流術或枕頸融合減壓術可防止后腦突出和腦脊液阻塞所致的壓迫[14]。

5.2 肌肉強化和運動康復治療 OI的物理康復目標是最大限度地提高患者的運動和日常生活能力。OI患兒的康復是個性化的，從而促進力量和運動的增加。參加低阻力體育訓練計劃的Ⅰ型和Ⅳ型OI患兒在3個月后峰值耗氧量、最大工作能力和肌肉力量得到改善，但在停止訓練6個月后，相關改善再次減弱，這表明定期進行正確強度的運動對改善OI患者是必要的[30]。

5.3 骨重建藥物治療

5.3.1 雙磷酸鹽： 雙磷酸鹽是臨床上OI的主要治療藥物之一，它在礦化的骨基質(zhì)中可抑制破骨細胞的骨吸收，并增加骨礦物質(zhì)密度，開始使用雙磷酸鹽前應充分補充鈣和維生素D以增加療效[31-32]。雙磷酸鹽可以增加骨小梁數(shù)目、皮質(zhì)厚度和椎體高度并減輕肌肉骨骼疼痛和疲勞，可降低骨折發(fā)生率和增加患者的活動能力，但不會逆轉OI的嚴重程度或脊柱側凸的演變[33]。雙磷酸鹽不會延遲骨折后的骨愈合，但建議術后2～4個月不輸注雙磷酸鹽[34]。長期使用雙磷酸鹽可出現(xiàn)累積性微損傷，繼發(fā)性骨彈性喪失而導致非典型股骨應力性骨折，軟骨鈣化及老年患者的頜骨骨壞死[35]。雙磷酸鹽在治療2～4年后效果減弱，因此間歇性治療更有益[36]。

5.3.2 重組人甲狀旁腺激素： 特立帕替特來源于重組人甲狀旁腺激素，可刺激骨形成，增加骨密度，與雙磷酸鹽聯(lián)合使用可通過促進骨痂形成，加速成人非典型股骨應力性骨折愈合，但亦增加兒童腫瘤的風險[37]。

5.3.3 生長激素： 雖然成骨不全通常與生長激素缺乏無關，但生長激素治療可以通過增加OI患兒的骨密度和生長速度而受益。重組生長激素與雙磷酸鹽聯(lián)合治療時，雖然骨折的發(fā)生率無差異，但腰椎和腕部骨密度增加[38]。

5.3.4 RANKL抗體： 狄諾塞麥是一種完全人源化的RANKL抗體，可抑制破骨細胞的形成和骨吸收，多用于預防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松骨折,它可抑制RANKL，改變RANKL/OPG比值，并減少刺激破骨細胞發(fā)育的成骨細胞信號。狄諾塞麥在3～4個月內(nèi)降解，不會長期積累。在觀察期間，狄諾塞麥對縱向骨生長沒有影響，但可增加骨密度和活動性，產(chǎn)生顯著但可逆的骨吸收抑制[39]。

5.4 分子治療 骨髓和骨髓間充質(zhì)干細胞移植是將具有成骨細胞分化潛能的正常間充質(zhì)干細胞注入受試患者體內(nèi)，在人和小鼠中均進行了間充質(zhì)治療的可行性研究，移植的細胞可以合成比內(nèi)源性成骨細胞更多的正?；|(zhì)，改善了骨結構和完整性。另一種方法是等位基因特異性沉默，模擬空的COL1A1等位基因。靶向突變轉錄物的試劑包括反義寡核苷酸、核酶和siRNA[14]。此外，可通過分子伴侶來解決蛋白質(zhì)折疊錯誤[8]。

6 小 結

OI是Ⅰ型膠原編碼基因及其代謝相關基因突變, 導致骨骼Ⅰ型膠原數(shù)量減少或質(zhì)量異常, 引起骨質(zhì)疏松、 反復骨折和進行性骨骼畸形為主的最常見單基因遺傳性疾病。早期診斷并對骨折和畸形進行手術治療，肌肉強化和運動的康復治療及骨重建藥物治療，可以改善患者的活動能力并提高生活質(zhì)量。