朱彥秋，代福恒，侯海龍，苗曉亮，車京愛(ài)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以氣流受限為特征的一種肺部炎性反應(yīng)及慢性氣道疾病，主要以咯痰、咳嗽為臨床表現(xiàn)，病情遷延可引起肺功能及肺氣腫等損傷[1]。細(xì)菌、支氣管—?dú)夤懿《靖腥臼且餋OPD的最常見(jiàn)因素，主要表現(xiàn)為氣促加重，同時(shí)伴有不同程度的發(fā)熱、痰液黏度和顏色改變、痰量增加、咳嗽加劇及胸悶喘息等，此外還可能出現(xiàn)精神紊亂、疲乏抑郁、嗜睡、失眠、全身不適等癥狀[2]。若在COPD的基礎(chǔ)上合并氣促加重、肺部感染等，則會(huì)引發(fā)氣道阻塞、呼吸衰竭等癥狀，加重病情[3]。急性加重期COPD(AECOPD)患者病死率較高，對(duì)于AECOPD的臨床治療顯得尤為重要[4]。2013年版COPD疾病診治指南中已將激素列入COPD規(guī)范化治療藥物序列中[5]。并且多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，激素可以有效地改善患者肺功能，緩解病情[6]。目前，臨床上對(duì)于COPD的發(fā)病機(jī)制雖尚未明確，但是大多認(rèn)為與T淋巴細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等在肺實(shí)質(zhì)和氣道中的浸潤(rùn)有關(guān)[7]。現(xiàn)觀察甲潑尼龍聯(lián)合布地奈德霧化吸入對(duì)急性加重期COPD患者炎性因子及外周血白細(xì)胞CD64和CD11b指數(shù)的影響，為其臨床診治提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年7月—2019年5月吉林醫(yī)藥學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院/梅河口市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治AECOPD患者96例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各48例。其中對(duì)照組患者男32例,女16例,年齡42～79(56.41±3.16)歲；病程(4.69±1.06)年；吸煙酗酒39例；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(22.15±1.12) kg/m2；GOLD分級(jí)Ⅰ級(jí)2例,Ⅱ級(jí)3例,Ⅲ級(jí)8例,Ⅳ級(jí)35例；無(wú)家族遺傳史；合并糖尿病12例,高血壓35例。觀察組患者男30例,女18例,年齡41～78(56.15±4.19)歲；病程(4.80±1.03)年；吸煙酗酒36例；BMI(22.21±1.08) kg/m2；GOLD分級(jí)Ⅰ級(jí)2例,Ⅱ級(jí)3例,Ⅲ級(jí)8例,Ⅳ級(jí)35例；無(wú)家族遺傳史；合并糖尿病12例,高血壓35例。2組患者性別、年齡、病程、BMI及吸煙酗酒等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的“慢性阻塞性肺疾病診治指南”中關(guān)于AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，具體如下，胸悶喘息，痰液呈現(xiàn)黏液或者膿性，咳嗽；患者在應(yīng)用支氣管舒張劑之后，F(xiàn)EV1/FVC<70%；活動(dòng)障礙，體質(zhì)量下降，肌肉萎縮患者。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)心電圖、胸部 X線確診者。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心肝腎功能障礙者；②合并過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘及內(nèi)分泌疾病者；③對(duì)糖皮質(zhì)激素等藥物過(guò)敏者；④近期有糖皮質(zhì)激素服用史者；⑤合并免疫功能障礙者；⑥合并塵肺、肺癌、重癥肺炎、間質(zhì)性肺病及活動(dòng)性肺結(jié)核等其他嚴(yán)重肺部疾病者；⑦合并意識(shí)障礙、精神疾病者；⑧妊娠、哺乳期患者；⑨依從性差，中途退出者。

1.3 治療方法 2組患者均根據(jù)其病情、臨床表現(xiàn)及病原體情況進(jìn)行相應(yīng)的藥物治療，給予解痙、平喘、氧療、化痰、抗炎及糾正電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療。對(duì)照組在上述治療的基礎(chǔ)上加用甲潑尼龍40 mg靜脈注射，療程7～10 d。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上外加布地奈德2 mg霧化吸入，15 min/次，2次/d，療程7～10 d 。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 肺功能指標(biāo)測(cè)定：采用肺功能儀(Spirolab Ⅲ型，北京捷通康諾醫(yī)藥科技有限公司)測(cè)定一氧化碳彌散量(TLCO%)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼吸容積(FEV1)及FEV1/FVC，測(cè)定3次，取最佳值。

1.4.2 血?dú)夥治鲋笜?biāo)檢測(cè)：采用血?dú)夥治鰞x(美國(guó)NOVA-JZYQSB公司)測(cè)定氧合指數(shù)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2) 、動(dòng)脈血氧分壓 (PaO2) 。

1.4.3 血清炎性因子檢測(cè)：分別于患者治療前后清晨抽取空腹肘靜脈血5 ml，離心取血清，-75℃保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清白介素8(IL-8)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)，試劑盒購(gòu)自上海喬羽生物有限公司，操作方法嚴(yán)格按照說(shuō)明書執(zhí)行。

1.4.4 血清免疫球蛋白水平測(cè)定：采用全自動(dòng)免疫分析儀(cobas 8000 e 801型，羅氏診斷公司)測(cè)定免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)。

1.4.5 外周血白細(xì)胞CD64和CD11b指數(shù)測(cè)定[3]：采用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)外周血單核細(xì)胞(M)、淋巴細(xì)胞(L)、中性粒細(xì)胞(N)表面進(jìn)行CD11b、CD64標(biāo)記，以CD45-APC/SSC設(shè)門，將目標(biāo)細(xì)胞群圈出，對(duì)各群細(xì)胞表面CD11b、CD64表達(dá)的平均熒光強(qiáng)度(MFI)進(jìn)行分析；采用七色校準(zhǔn)微球?qū)x器進(jìn)行校準(zhǔn)，采用FACSDive Software軟件獲取目標(biāo)細(xì)胞群細(xì)胞1×104個(gè)，計(jì)數(shù)CD11b-FITC、CD64-PE及CD54-APC為標(biāo)記的抗體；CD11b指數(shù)和CD64指數(shù)采用MFI換算得出，CD11b指數(shù)=(N/L)×(M/N)；CD64指數(shù)=N/M。

1.5 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考“慢性阻塞性肺疾病診療規(guī)范”中關(guān)于AECOPD療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]：(1)肺部哮鳴音、喘、痰及咳等臨床癥狀加重或者無(wú)顯著變化，其他相關(guān)臨床指標(biāo)呈現(xiàn)加重或者無(wú)緩解者，為無(wú)效；(2)各相關(guān)臨床癥狀及其余檢查指標(biāo)得到一定程度改善，但不顯著，為有效；(3)相關(guān)臨床癥狀及其余檢查指標(biāo)得到顯著改善，但未恢復(fù)至AECOPD發(fā)作前，為顯效；(4)臨床癥狀恢復(fù)至發(fā)作前，其余相關(guān)檢查指標(biāo)也基本恢復(fù)正常水平為控制。治療有效率=(控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組治療的總有效率為91.67%，高于對(duì)照組的66.67%(P<0.01)，見(jiàn)表1。

2.2 2組治療前后肺功能變化比較 與治療前比較，治療后2組患者TLCO、FVC、FEV1及FEV1/FVC均明顯升高，觀察組升高較對(duì)照組更為顯著(P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.3 2組治療前后血?dú)夥治霰容^ 與治療前比較，治療后2組氧合指數(shù)、PaCO2及 PaO2均明顯升高，觀察組升高較對(duì)照組更為顯著(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)變化比較

2.4 2組治療前后血清炎性因子水平比較 與治療前比較，治療后2組血清TNF-α、CRP及IL-8均明顯降低，觀察組降低較對(duì)照組更為顯著(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后血清炎性因子水平變化比較

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

表2 2組患者治療前后肺功能指標(biāo)變化比較

2.5 2組治療前后血清免疫球蛋白比較 與治療前比較，治療后2組IgA、IgG、IgM均明顯升高，觀察組升高較對(duì)照組更為顯著(P<0.01)，見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后血清免疫球蛋白水平變化比較

2.6 2組治療前后外周血白細(xì)胞CD64和CD11b指數(shù)比較 與治療前比較，治療后2組外周血白細(xì)胞CD64指數(shù)明顯降低、CD11b指數(shù)明顯升高，且觀察組改善較對(duì)照組更為顯著(P<0.01)，見(jiàn)表6。

表6 2組患者治療前后外周血白細(xì)胞CD64和CD11b指數(shù)變化比較

3 討 論

目前臨床上對(duì)于COPD的發(fā)病機(jī)制尚未有權(quán)威性解釋，可能的發(fā)病機(jī)制包括免疫失衡學(xué)說(shuō)、氧化損傷學(xué)說(shuō)、抗蛋白酶和蛋白酶失衡學(xué)說(shuō)及氣道炎性反應(yīng)學(xué)說(shuō)，其中氣道炎性反應(yīng)學(xué)說(shuō)是被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的一種[10]。機(jī)體被激活的炎性細(xì)胞會(huì)釋放白三烯、IL-8及TNF-α等炎性因子，在相應(yīng)細(xì)胞黏附因子的作用下，會(huì)造成患者氣流受限及氣道重塑[11]。TNF-α可以引發(fā)血清CRP的大量合成分泌，并對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，從而合成分泌大量的細(xì)胞黏附因子，刺激并加速白細(xì)胞表面黏附因子表達(dá)，加劇炎性反應(yīng)[12-13]。IL-8是一種趨化因子，可以引導(dǎo)相應(yīng)炎性細(xì)胞向靶部位聚集，對(duì)中性粒細(xì)胞的結(jié)合能力可有效增強(qiáng)，加劇炎性反應(yīng)[14]。炎性反應(yīng)存在于COPD發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段，可直接或間接性造成患者氣道狹窄、氣道壁重塑及管腔纖維化和塌陷[15]。目前，臨床上對(duì)于支氣管擴(kuò)張劑治療無(wú)效的患者，多采用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。Hollis等[16]研究顯示，有不少于1/2的COPD患者合并不同程度的呼吸道病毒感染，機(jī)體免疫力相對(duì)較低，痰液中不僅存在較高的嗜酸性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞數(shù)量也相對(duì)較高。同時(shí)活檢結(jié)果也證實(shí)，當(dāng)COPD進(jìn)展為急性加重期時(shí)，其氣道黏膜嗜酸性粒細(xì)胞升高30倍左右[17]。Yao等[18]研究顯示，糖皮質(zhì)激素治療AECOPD患者，可起到抑制乙酰膽堿M型受體功能，提高β2受體功能，降低血管通透性，抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，從而糾正二氧化碳潴留及低氧狀態(tài)，改善患者氣流受限狀況，緩解咳嗽、呼吸困難及氣喘等癥狀。

甲潑尼龍是中效糖皮質(zhì)激素的一種，在肺組織滲透性較強(qiáng)，可以有效增加β2受體的含量，抑制酸性黏多糖在支氣管腺體中的合成，促進(jìn)小血管產(chǎn)生收縮作用，減少炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)與滲出，改善氣道阻塞[19]。本結(jié)果提示，甲潑尼龍對(duì)COPD患者肺功能、炎性反應(yīng)及免疫功能具有較好的改善效果。但張毅等[20]研究認(rèn)為，長(zhǎng)期單獨(dú)使用甲潑尼龍會(huì)引起失眠、血糖升高及電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)。 CD64是機(jī)體免疫球蛋白家族重要成員之一，正常情況下呈現(xiàn)低水平表達(dá)，當(dāng)機(jī)體處于敗血癥、外科手術(shù)等應(yīng)激狀況時(shí)，呈現(xiàn)高水平表達(dá)[21]。CD11b是細(xì)胞黏附分子整合素家族成員之一，主要參與細(xì)胞的遷移和黏附，在受到腫瘤壞死因子、白介素及脂多糖的刺激后，可呈現(xiàn)高水平表達(dá)；當(dāng)機(jī)體功能受損或者巨噬細(xì)胞減少時(shí)，呈現(xiàn)低水平表達(dá)[22]。CD64和CD11b指數(shù)對(duì)于COPD患者的感染程度及免疫功能狀態(tài)具有較好的反映[23]。本研究結(jié)果顯示，甲潑尼龍聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療可以更好地改善患者的肺功能、免疫功能、炎性反應(yīng)及外周血白細(xì)胞CD64和CD11b指數(shù)水平。布地奈德是一種可以通過(guò)霧化吸入的非鹵化皮質(zhì)類激素藥物，主要通過(guò)穿透細(xì)胞膜和核膜，與胞液和細(xì)胞核中的相關(guān)受體特異性結(jié)合，從而起到抗炎的效果[24]。而游離的布地奈德可以與長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸形成復(fù)合物，再與激素解離受體相結(jié)合，再次進(jìn)入細(xì)胞核中起到抗炎的效果，從而間接地達(dá)到了肺部潴留時(shí)間提高的效果，起到較好的抗炎效果，同時(shí)無(wú)含氟藥物的相關(guān)不良反應(yīng)。

綜上所述，甲潑尼龍聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療AECOPD患者，可以更好地提高患者的肺功能，減輕炎性反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，改善外周血白細(xì)胞CD64和CD11b指數(shù)，效果較好，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

朱彥秋：整理資料，分析資料，撰寫論文；代福恒、侯海龍：分析數(shù)據(jù)，圖表設(shè)計(jì)；苗曉亮：收集整理資料，查找參考書籍；車京愛(ài)：修改總指導(dǎo)