張 楊

（丹東市第一醫(yī)院放療科，遼寧 丹東 118000）

全球每年新發(fā)結(jié)直腸癌患者多達120萬人以上，男性、女性的平均發(fā)病率分別為17/10萬、14/10萬[1-2]。我國2016年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病率、病死率分別占癌癥譜的第4位、第5位，每年新增的死亡數(shù)將近16萬人[3]。國外多項大型RCT表明，含氟尿嘧啶的化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療能夠明顯改善結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存狀況[4-5]。本研究旨在探討貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年6月至2017年3月146例晚期結(jié)直腸癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①KPS評分＞70分，預(yù)計生存期至少3個月；②心、肝、腎等重要臟器基本正常；③年齡18～80歲；④無完全性腸梗阻；⑤無化療及貝伐珠單抗使用禁忌證。這些患者均為結(jié)直腸腺癌，被隨機分為兩組，每組各73例。研究組：男41例，女32例，年齡41～73歲，中位年齡58.6歲，結(jié)腸癌39例，直腸癌34例。對照組：男45例，女28例，年齡44～71歲，中位年齡55.9歲，結(jié)腸癌35例，直腸癌38例。兩組一般資料無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 兩組患者均接受FOLFOX化療方案：第1天靜脈滴注奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040817）85 mg/m2與亞葉酸鈣（國藥一心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053382）400 mg/m2，靜脈注射5-氟尿嘧啶（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073024）400 mg/m2，然后以靜脈泵注的方式持續(xù)48 h泵入5-氟尿嘧啶2400 mg/m2，以2周為一周期，共4個周期。對照組患者的治療僅限于此，研究組患者在此基礎(chǔ)上靜脈滴注貝伐珠單抗（德國 Roche Diagnostics GmbH，批準(zhǔn)文號：S20120068）5 mg/kg，每2周1次，以2周為1個周期，共4個周期。

1.3 觀察指標(biāo) 參考2000年世界衛(wèi)生組織提出的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]。①病灶完全消失，且能維持1個月以上者為完全緩解：②病灶最大徑總和縮小≥30%，且能維持1個月以上者為部分緩解；③未達到PR標(biāo)準(zhǔn)為穩(wěn)定；④發(fā)生新的病灶或病灶最大徑之和增加＞20%者為進展。記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，以手術(shù)結(jié)束為隨訪起點，分析患者的中位無進展生存時間與中位總生存時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件分析處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率表示，行χ2檢驗；計量資料以“”表示，行t檢驗，采用Kalan-Meier法分析患者的生存情況。P＜0.05表示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較 研究組患者的有效率為68.49%，獲益率為91.78%，對照組的有效率為35.61%，獲益率為80.82%，比較具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者的不良反應(yīng)均較輕，患者可耐受，無3～4級骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎功能損害等發(fā)生。對照組僅2例患者出現(xiàn)3級疲乏、1例腹瀉。研究組患者與貝伐珠單抗相關(guān)的不良反應(yīng)主要為1～2級皮疹、便血，其中皮疹6例，便血2例，停藥后自行消失。未見胃腸穿孔、動靜脈栓塞等嚴重不良反應(yīng)。組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組近期療效比較[n（%）]

2.3 兩組患者遠期生存率比較 研究組患者中位無進展生存時間為6.2個月（3.8～12.6個月），中位總生存時間為12.5個月（4.9～22.7個月），對照組患者為3.2個月（2.0～9.4個月）、8.4個月（3.8～20.2個月）。兩組患者數(shù)據(jù)比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

近十年里，我國的結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)逐年上升，已成為我國第三大惡性腫瘤。幾乎一半的新診斷患者死于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，特別是肝轉(zhuǎn)移。資料顯示，初診的結(jié)直腸癌患者中20%～25%有肝轉(zhuǎn)移，超過60%的患者最終會出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[7-8]。化療是治療晚期結(jié)直腸癌的重要方法，但實際效果差強人意。近年，惡性腫瘤的分子靶向治療拉開了抗癌新的序幕。腫瘤組織內(nèi)的新生血管是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的重要條件，目前已發(fā)現(xiàn)的與腫瘤血管生成有關(guān)的因子不下30種[9]，VEGF便是其中一種重要的促成血管生成因子。貝伐珠單抗是全球第一個被批準(zhǔn)用于抑制血管生長的單克隆抗體藥物，它能以VEGF/VEGFR為靶，抑制腫瘤新生血管生成，阻止內(nèi)皮細胞增殖，限制腫瘤的生長，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；同時還能改變內(nèi)皮細胞的通透性，使化療藥物更容易進入腫瘤組織內(nèi)，提高化療效果[10-11]。研究表明，常規(guī)化療加用貝伐珠單抗能延長轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線治療的無進展生存期與總生存期，以及延長二線治療患者的無進展生存期[12-13]。國內(nèi)一項前瞻性、非干預(yù)性、全國多中心臨床研究表明，在含氟尿嘧啶化療方案的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗，用于結(jié)直腸癌患者的一線或二線治療，生存獲益比較客觀[14]。本研究結(jié)果顯示，對照組患者單純化療的有效率為35.61%，獲益率為80.82%，而研究組患者加用貝伐珠單抗后，有效率與獲益率可提高到68.49%、91.78%。對照組患者中位無進展生存時間為3.2個月，中位總生存時間為8.4個月，而研究組患者可進一步延長至6.2個月、12.5個月。中國注冊臨床研究表明，貝伐珠單抗的安全性較高，很少引起白細胞減少，不過會增加3級以上的高血壓發(fā)生率[15]。本研究中，患者出現(xiàn)的與貝伐珠單抗相關(guān)的不良反應(yīng)主要為1～2級皮疹、便血，但患者均能夠耐受。

綜上所述，晚期結(jié)直腸癌患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療能夠顯著提升療效，延長生存期，安全有效，優(yōu)于單純化療治療。