劉秋蘭 杜良琴 吳茂鋒

摘要：隨著基因檢測的普及，基因指導下個體化精準治療成為進一步提高靶向治療療效的有效途徑。培唑帕尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其療效與不良反應(yīng)的差異與相關(guān)基因多態(tài)性的關(guān)系日益受到關(guān)注。本文就培唑帕尼相關(guān)酶的基因多態(tài)性與其療效及所致不良反應(yīng)的關(guān)系進行綜述。

關(guān)鍵詞：培唑帕尼;酪氨酸激酶抑制劑;基因多態(tài)性

【中圖分類號】R-0???? ?????? ?????? 【文獻標識碼】A ?????? ?????? ?????? 【文章編號】2107-2306（2020）01-156-02

[Abstract]? With the popularization of gene testing， personalized and precise treatment under the guidance of genes has become an effective way to further improve the efficacy of targeted therapy.Pazopanib is a multi-target tyrosine kinase inhibitor.In this paper， the genetic polymorphisms of various enzymes related to pazopanib and their effects on therapeutic effect and adverse reaction were reviewed.

[Keywords] pazopanib;Tyrosine kinase inhibitors;Gene polymorphism

培唑帕尼，又名帕唑帕尼（pazopanib）是一種新型的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑。于2017年3月獲得中國CFDA批準用于晚期腎細胞癌（RCC）的治療，培唑帕尼是FDA批準用于治療多種不同組織學亞型軟組織肉瘤（STS）的第一個也是唯一一個酪氨酸激酶抑制劑[1]。本文就基因多態(tài)性檢測用于評估培唑帕尼臨床應(yīng)用的療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況進行綜述。

1 基因多態(tài)性與療效

1.1 VEGFA、FGFR2基因

Bianconi M等[2]研究發(fā)現(xiàn)VEGFA 的SNPs與mRCC患者培唑帕尼治療應(yīng)答率及結(jié)局相關(guān);Xu CF等[3]發(fā)現(xiàn)： VEGFA -1498位點CC型RCC客觀緩解率33%低于TT型患者的51%。Vanmechelen M等[4]研究表明成纖維細胞生長因子受體2 （FGFR2）中的SNP與培唑帕尼治療RCC療效有關(guān)。

1.2 KDR、IL-8基因

KDR基因rs34231037位點為AG型的腎細胞癌患者培唑帕尼治療的應(yīng)答率低于AA型的患者[5]。IL-8基因單核苷酸多態(tài)性與轉(zhuǎn)移性透明細胞癌（ccRCC）獲得性耐藥機制相關(guān)，IL-8（rs1126647， rs4073）基因多態(tài)性與總生存率（OS）顯著相關(guān)[6]。

1.3 HIF1A、FLT4基因

HIF-1的過表達與腎細胞癌（RCC）的發(fā)病機制有關(guān)，結(jié)果提示HIF1A基因多態(tài)性與腎細胞癌的復發(fā)和生存預后相關(guān)[7]。西班牙的科學家發(fā)現(xiàn)培唑帕尼的療效以及患者的生存期可能與FLT4基因有關(guān)[8]。

1.4自噬基因（ATGs）

Santoni M等[9]研究發(fā)現(xiàn)細胞自噬基因SNPs與患者的無進展生存期（PFS）相關(guān)。

2基因多態(tài)性與不良反應(yīng)

2.1 HFE基因

Xu CF等[10]發(fā)現(xiàn)HFE基因rs2858996/rs707889位點純合突變TT型的腎細胞癌的患者肝損傷的風險增加。

2.2 HLA-B、HLA-D基因

Xu CF等[11]研究表明HLA-B基因多態(tài)性與培唑帕尼引起的肝損有關(guān)，Xiang Q等[12]的分析顯示， HLA-DQA1*02：01、 HLA-DQB1*02：02、 HLA-DRB1*07：01基因型的患者肝損傷風險增加。

2.3 UGTs基因

Motzer RJ 等[13]研究顯示： UGT1A1基因純合子突變型（UGT1A1*28*28）的腎細胞癌患者培唑帕尼治療后高膽紅素血癥的風險增加。

2.4 ABCG2基因

ABCG2轉(zhuǎn)運蛋白rs2231142位點的多態(tài)性與培唑帕尼聯(lián)合辛伐他汀治療引起的肝損傷相關(guān)，突變型（TT與GT）的癌癥患者肝損傷的可能性加大。

3總結(jié)與展望

通過基因多態(tài)性檢測來預測癌癥患者對培唑帕尼的療效和不良反應(yīng)是臨床實施個體化治療及劑量調(diào)整的有效手段。由于現(xiàn)有的基因多態(tài)性檢測方法是比較復雜且價格相對昂貴，需要建立快速簡便準確的基因分型方法，使其適用于臨床眾多的患者或受試者進行基因突變的檢測;同時對大量受試者的篩查，獲得基因突變類型大數(shù)據(jù)，建立培唑帕尼療效及不良反應(yīng)與基因多態(tài)性關(guān)系的數(shù)據(jù)庫，指導臨床個體化用藥。

參考文獻

[1] Lee? ATJ， Jones RL， Huang PH，et al.Pazopanib in advanced soft tissue sarcomas.Signal Transduct Target Ther. 2019 May 17;4：16.

[2]Bianconi M， Faloppi L， Loretelli C，et al.Angiogenesis genotyping in the selection of first-line treatment with either sunitinib or pazopanib for advanced renal cell carcinoma.Oncotarget. 2016 Jun 21;7（25）：37599-37607.

[3] Xu CF， Bing NX， Ball HA， et al.Pazopanib efficacy in renal cell carcinoma： evidence for predictive genetic markers in angiogenesis-related and exposure-related genes.J Clin Oncol. 2011 Jun 20;29（18）：2557-64.

[4]Vanmechelen M， Lambrechts D， Van Brussel T，et al.Fibroblast Growth Factor Receptor-2 Polymorphism rs2981582 isCorrelated With Progression-free Survival and Overall Survival in Patients With Metastatic Clear-cell Renal Cell Carcinoma Treated With Sunitinib.Clin Genitourin Cancer. 2019 Apr;17（2）：e235-e246.

[5] Maitland ML， Xu CF， Cheng YC， Kistner-Griffin E， Ryan KA， Karrison TG， et al. Identification of a variant in KDR associated with serum VEGFR2 and pharmacodynamics of Pazopanib. Clinical cancer research ： an official journal of the American Association for Cancer Research. 2015;21（2）：365–372.

[6]Xu CF， Johnson T， Garcia-Donas J， et al. IL8 polymorphisms and overall survival in pazopanib- or sunitinib-treated patients with renal cell carcinoma. British journal of cancer. 2015; 112（7）：1190–1198.

[7]Ferreira M， Teixeira A， Maurício J，et al.Hypoxia and renal cell carcinoma： The influence of HIF1A1772C/T functional genetic polymorphism on prognosis.Urol Oncol. 2017 Aug;35（8）：532.e25-532.

[8]Pazopanib in pretreated advanced neuroendocrine tumors： a phase II， open-label trial of the Spanish Task Force Group for Neuroendocrine Tumors （GETNE）. Ann Oncol. 2015 Sep;26（9）：1987-93.

[9]Santoni M， Piva F， De Giorgi，et al.Autophagic Gene Polymorphisms in Liquid Biopsies and Outcome of Patients with Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Anticancer Res. 2018 Oct;38（10）：5773-5782.

[10]Xu CF， Reck BH， Goodman V，et al.Association of the hemochromatosis gene with pazopanib-induced transaminase elevation in renal cell carcinoma.J Hepatol. 2011 Jun;54（6）：1237-43.

[11]Xu CF， Johnson T， Wang X， et al. HLA-B*57：01 Confers Susceptibility to Pazopanib-Associated Liver Injury in Patients with Cancer. Clinical cancer research ： an official journal of the American Association for Cancer Research. 2016; 22（6）：1371–1377.

[12]Xiang Q， Zhang Z， Wu Y，et al.HLA Polymorphisms And TKI-Induced Liver Injury in Patients with Cancer： A Meta-analysis.J Cancer. 2019 May 21;10（10）：2161-2168.

[13]Motzer RJ， Johnson T， Choueiri T， et al. Hyperbilirubinemia in pazopanib- or sunitinib-treated patients in COMPARZ is associated with UGT1A1 polymorphisms. Annals of oncology ： official journal of the European Society for Medical Oncology. 2013; 24（11）：2927–2928.