蔣文艷，原海燕

(1.中南大學湘雅二醫(yī)院藥學部，長沙 410011；2.桂林醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院藥學部，廣西桂林 541199)

抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAVs)屬異質(zhì)性、多系統(tǒng)疾病，以中小血管出現(xiàn)炎癥和壞死為特征，包括伴多血管炎的肉芽腫病(granulomatosis with polyangiitis，GPA，又稱韋格納肉芽腫病)、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)和伴多血管炎的嗜酸性粒細胞增多癥(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA，又稱Churg-Strauss綜合征)等一組疾病[1-2]。丙硫氧嘧啶(propylthiouracid，PTU)和甲巰咪唑(methimazole，MMI)屬硫脲類抗甲狀腺藥，是目前治療甲狀腺功能亢進癥(甲亢)最常用的藥物。自1992年Stankus等[3]和1993年Dolman等[4]相繼報道PTU引起AAVs后，由抗甲狀腺藥物(anti-thyroid drugs,ATDs)引起的AAVs逐漸受到臨床工作者的重視?，F(xiàn)將臨床藥師發(fā)現(xiàn)并整理的5例ATDs引起的AAVs臨床和病理特點報道如下，并復習相關(guān)文獻，以提高對本病的認識。

1 材料和方法

1.1 病例選擇 5例均為中南大學湘雅二醫(yī)院2017年1月—2018年12月收治的Graves病住院病人，均系PTU或MMI治療后出現(xiàn)ANCA陽性小血管炎，并排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、GPA及其他結(jié)締組織病。

1.2 ANCA及其靶標檢測 采用間接免疫熒光法(ⅡF)檢測ANCA，采用抗原特異性酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清抗髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)和抗蛋白酶3(proteinase-3，PR3)抗體，檢測試劑盒均購自美國Zeus公司，正常值均<150 U/ml。

2 結(jié) 果

2.1 病人一般情況 5例病人均為女性，年齡21～63歲，4例服用PTU，1例服用MMI。服用ATDs時間為3～60個月，病例3、4、5間斷服藥。

2.2 臨床表現(xiàn) 病人一般情況及主要臨床表現(xiàn)見表1。

表1 5例病人的一般情況及主要臨床表現(xiàn)Table 1 General conditions and main clinical manifestations of 5 patients

2.3 ANCA實驗室檢查 3例病人為核周型ANCA(p-ANCA)，2例病人為胞質(zhì)型ANCA(c-ANCA)；1例為MPO抗體(MPO-ANCA)陽性，2例為PR3抗體(PR3-ANCA)陽性，2例未檢測。

2.4 治療及預后 5例病人均立即停用ATDs。1例病人(病例3)加用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，ivgtt，治療3 d后減量至40 mg，qd，ivgtt，并聯(lián)合環(huán)磷酰胺400 mg，ivgtt(每月2次)治療。1例(病例5)予羥氯喹200 mg，qd，聯(lián)合甲氨蝶呤7.5 mg(3片)，qw治療。5例病人臨床癥狀均緩解。

2.5 典型病例 病例3，女，21歲，因“反復氣促伴呼吸困難1周”于2018-02-23入院。病人有甲亢病史5年，間斷服用PTU 100 mg，bid，po治療；既往有小腸出血史1年。入院后完善相關(guān)檢查。查甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)1.69 pg/ml，游離甲狀腺素(FT4)0.009 6 ng/ml，促甲狀腺素(TSH)0.98 μU/ml。c-ANCA陰性，p-ANCA陽性，MPO 121.28 U，PR3 4.17 U。查血常規(guī)：白細胞計數(shù)2.73×109/L，紅細胞計數(shù)2.56×1012/L，血紅蛋白60 g/L。CRP 11.7 mg/L；紅細胞沉降率100 mm/h；D-二聚體1.05 mg/L FEU(纖維蛋白原等量單位)。尿常規(guī)：尿隱血++。大便常規(guī)：隱血試驗+。尿沉渣：尿隱血+++；24 h尿總蛋白753.44 mg，尿蛋白/尿肌酐1 651.1 mg/g，24 h尿白蛋白519.8 mg，尿白蛋白/尿肌酐1 139.2 mg/g，尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶(NAG)/尿肌酐42.1 U/g。補體：C3 0.66 g/L，C4 0.16 g/L。骨髓細胞學檢查：骨髓增生活躍，粒系占55%，紅系占34%。甲狀腺彩超：甲狀腺實質(zhì)彌漫性病變。肺部CT血管造影(CTA)示：雙肺多發(fā)滲出性病變，考慮感染。根據(jù)病人有長期服用PTU史，p-ANCA陽性，MPO陽性，且檢查提示有中度貧血、低蛋白血癥、血尿、蛋白尿、消化道出血等多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，診斷為：(1)ANCA相關(guān)性血管炎(丙硫氧嘧啶相關(guān)可能性大)， 繼發(fā)肺病變、繼發(fā)腎臟病變、血液系統(tǒng)受累；(2)肺部感染；(3)甲亢治療后；(4)急性扁桃體炎；(5)中度貧血。立即停用PTU，并予甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，qd，ivgtt，治療3 d后減量至40 mg，qd，ivgtt，聯(lián)合環(huán)磷酰胺400 mg，ivgtt(每月2次)治療。肺部CT復查示：雙肺多發(fā)滲出性病變較前改善。病人無明顯咯血，無胸悶、氣促，無咳嗽、咳痰，臨床癥狀緩解。

3 討 論

3.1 誘發(fā)AAVs的藥物 研究表明，藥物誘發(fā)的AAVs可能是病人先前服用的某些藥物引起的并發(fā)癥，并且可能還存在許多未報告和/或未確診的病例[5]。國內(nèi)外已報道的誘發(fā)AAVs的藥物有：(1)抗生素，如頭孢噻肟、米諾環(huán)素等；(2)ATDs，如PTU、MMI、卡比馬唑等；(3)腫瘤壞死因子(TNF-α)類，如阿達木單抗、依那西普、英夫利昔單抗(infliximab)等；(4)抗精神病藥物，如氯氮平、硫利達嗪等；(5)其他藥物，如別嘌醇、D-青霉胺、肼苯噠嗪、左旋咪唑、苯妥英鈉、柳氮磺吡啶等[5]。其中ATDs是常見的誘發(fā)藥物，已發(fā)表的相關(guān)研究中最常涉及的藥物是 PTU[5]。據(jù)報道，ATDs誘發(fā)AAVs的患病率為4%～46%[6]。本文報道的5例均為甲亢病人，服用PTU和MMI治療，治療期間均出現(xiàn)了AAVs。AAVs的發(fā)生概率與服用ATDs的劑量和時間呈正相關(guān)[5]，病情較輕者，停用PTU后預后較好[7]。

3.2 藥物致AAVs的作用機制 ANCA是一種天然的抗MPO和抗PR3抗體，具有免疫特性[8]。MPO是p-ANCA的主要靶標，PR3是c-ANCA的主要靶標[10]。在中國系統(tǒng)性血管炎病人中，ANCA的靶標抗原是MPO而非PR3，即便是有GPA臨床癥狀譜的病人，MPO-ANCA陽性者也占多數(shù)[11]。大多數(shù)藥物誘發(fā)AAVs的病人都有抗MPO抗體，針對多種ANCA抗原的自身抗體陽性可能是藥物誘發(fā)的AAVs的特征。雖然本組PR3-ANCA陽性病例(2例)多于MPO-ANCA陽性(1例)，但因病例數(shù)較少，且還有2例未檢測，故此結(jié)果不具說服力。藥物誘發(fā)AAVs的發(fā)病機制可能涉及多種因素，包括遺傳因素、環(huán)境暴露、感染、先天性和獲得性免疫系統(tǒng)的特征以及損傷的強度和持續(xù)時間等[11]。PTU是一種使用廣泛的ATDs，接受PTU治療的病人中約15%～64%的病人血清ANCA為陽性，但其中只有1/4的病人有臨床血管炎表現(xiàn)[8]。因此，藥師認為在監(jiān)測藥物誘發(fā)的AAVs時，應(yīng)特別注意那些血清ANCA為陽性但沒有臨床血管炎表現(xiàn)的病人。

3.3 AAVs的臨床表現(xiàn) 在接受ATDs治療的甲亢病人中，AAVs的臨床表現(xiàn)極其多變，因為小血管炎可能影響所有器官。腎臟、肺和皮膚是受疾病影響最常見的器官。由于腎小球腎炎的發(fā)展，腎臟受累可導致血尿和中度蛋白尿。在這些病人中，腎活檢經(jīng)常表現(xiàn)出新月體毛細血管擴張。如果肺部受累，肺泡出血通常由咯血以及壞死的血管紫癜病變引起。經(jīng)常觀察到的AAVs一般癥狀包括發(fā)熱，關(guān)節(jié)疼痛，肌痛，體質(zhì)量減輕，鞏膜炎，耳、鼻、喉、神經(jīng)系統(tǒng)受累和消化道潰瘍等[12]。另外，一些罕見的臨床表現(xiàn)也有病例報道，例如感覺神經(jīng)性聽力損傷、心包炎、壞疽性膿皮病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(表現(xiàn)為認知癥狀和腦癱瘓性腦膜炎)[13]。仔細區(qū)分藥物誘發(fā)的ANCA陽性病例與實際臨床疾病(血管炎)將變得越來越重要。正如服用有些藥物可以產(chǎn)生抗核抗體，但不會導致藥源性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(drug-induced lupus erythematosus,DILE)一樣，有些藥物可以誘發(fā)ANCA，但不能誘發(fā)血管炎。明確哪些因素可以區(qū)分對藥物耐受的病人與進展為血管炎或其他自身免疫性疾病的病人，可加深對藥物引起的AAVs的認識[14]。藥師建議，長期服用ATDs的病人若出現(xiàn)發(fā)熱不適、呼吸困難、關(guān)節(jié)痛、肌痛、體質(zhì)量減輕、皮膚瘙癢等臨床癥狀，應(yīng)警惕藥物誘發(fā)的AAVs的可能。若未及時發(fā)現(xiàn)并予相應(yīng)處理，病人可能出現(xiàn)組織或器官的受累，嚴重者甚至危及生命，應(yīng)予以高度重視。

3.4 藥物誘發(fā)的AAVs的臨床診斷 AAVs可致重要器官損害，因此及時識別并診斷相關(guān)藥物誘發(fā)的AAVs至關(guān)重要。然而，藥物誘發(fā)的AAVs的診斷是復雜和困難的，其原因有：(1)醫(yī)師對藥物誘發(fā)AAVs的認識不足；(2)不同藥物誘發(fā)的AAVs出現(xiàn)臨床癥狀的時間無規(guī)律，易漏診、誤診；(3)無確切的實驗室指標和侵入性檢查來診斷。本文中5例病人服用ATDs發(fā)生AAVs后表現(xiàn)出不同的臨床癥狀。藥物誘發(fā)的AAVs的診斷基于臨床上明顯的血管炎與相關(guān)藥物之間的時間關(guān)系，并排除其他血管炎類型的疾病[13]。對于AAVs的診斷，藥師認為必須獲得病人的全面用藥史。根據(jù)藥品不良反應(yīng)(ADRs)因果相關(guān)性分析，有文獻提出PTU致AAVs的臨床診斷要點如下：(1)有服用PTU史，停藥后癥狀及體征緩解，抗體滴度下降；(2)p-ANCA檢測呈陽性或滴度升高；(3)伴發(fā)熱、乏力及體質(zhì)量下降等全身表現(xiàn)；(4)有多臟器損害表現(xiàn)，如皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、肺及血液系統(tǒng)等；(5)組織活檢可見血管炎表現(xiàn)；(6)可發(fā)生多克隆免疫反應(yīng)，產(chǎn)生識別多種靶抗原的ANCA，也可同時產(chǎn)生抗核抗體(ANA)。符合以上第(1)、(2)和/或第(5)點者即可確診為PTU所致的AAVs[15]。本文所觀察到的5例病人均符合以上條件，臨床藥師對其ADRs的關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”。

3.5 AAVs的治療 對于藥物誘發(fā)的AAVs的治療沒有標準方案。目前AAVs的治療主要集中在使用皮質(zhì)類固醇和更強的免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗誘導緩解，不推薦單獨應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，主張聯(lián)合治療。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是目前公認且循證醫(yī)學證據(jù)最充足的治療方案，能使90%以上病人臨床癥狀顯著緩解。對于患有嚴重和活躍器官受累的病人，強化免疫抑制治療如皮質(zhì)類固醇和/或免疫抑制劑可以改善器官功能并防止發(fā)展為嚴重的、不可逆的疾病。由于ATDs參與了AAVs發(fā)病機制，因此在診斷后立即停用相關(guān)藥物至關(guān)重要，可使臨床癥狀快速改善[12]。治療應(yīng)基于藥物誘發(fā)的AAVs病人的個體化評估。建議：(1)發(fā)生非特異性臨床癥狀時，僅停用相關(guān)藥物；(2)發(fā)生器官損傷時，用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療；(3)發(fā)生嚴重器官受累(如壞死性腎小球腎炎、彌漫性肺泡出血)時，首選甲潑尼龍沖擊療法，其次聯(lián)合皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑治療；(4)大量肺出血時，進行血漿置換治療。本文中5例病人使用ATDs發(fā)生AAVs后均立即停藥，臨床癥狀均緩解，1例病人停藥后予甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后病情較前緩解。因此，對于藥物誘發(fā)的AAVs，藥師應(yīng)發(fā)揮藥學專業(yè)特長，與醫(yī)師共同制訂個體化治療方案。

3.6 AAVs的監(jiān)測 ANCA的監(jiān)測可作為藥物誘發(fā)AAVs可能性的警告，IgG檢測是常規(guī)實驗室檢測指標。對于藥物誘發(fā)的AAVs，應(yīng)特別注意監(jiān)測病人血清ANCA及慢性潛在血管炎的出現(xiàn)[5]。由于PTU誘發(fā)的AAVs病人累及腎臟臨床癥狀輕微且停用PTU可顯著降低藥物相關(guān)的免疫反應(yīng)，如PTU誘發(fā)的AAVs中抗MPO抗體具有較低的親合力并缺乏IgG3亞類，因此PTU誘發(fā)的AAVs病人預后良好。

對于PTU誘發(fā)的AAVs，藥師應(yīng)做好藥學監(jiān)護。建議：(1)避免長期使用能夠誘發(fā)AAVs的藥物，應(yīng)密切監(jiān)測長期使用這些藥物治療的病人；(2)確診藥物誘發(fā)的AAVs后，立即停用相關(guān)藥物；(3)應(yīng)根據(jù)器官受累的嚴重程度啟動個體化免疫抑制治療；(4)詳細記錄病人病歷中的嚴重ADRs，以避免再次發(fā)生。