易燕桃

(廣東省肇慶市第二人民醫(yī)院臨床藥學科，廣東肇慶 526060)

肥胖病理生理改變可引起藥物代謝的各種變化，總體來說，表觀分布容積改變與體重過度不直接相關，肥胖與非肥胖者患者的肝腎功能存在個體差異，從而導致清除率(clearance rate，CL)改變[1]。目前，肥胖患者在藥物臨床研究受試者納入階段多被剔除，所以藥品說明書中的給藥劑量是按總體重計算的。當肥胖患者使用抗菌藥物時，為了達到理想的治療效果，并且在不增加藥物毒性的情況下，必須要考慮肥胖導致的復雜藥動學變化。本文通過分析1例肥胖患者在治療重癥肺炎時的用藥劑量調整，探討臨床藥師如何運用藥學知識為肥胖患者調整用藥劑量，協(xié)助醫(yī)師解決臨床用藥問題，為肥胖患者個體化治療提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男性，49歲，體重125 kg。10余年前出現(xiàn)“睡眠打鼾”，偶有睡眠時憋醒，未經(jīng)診治。有高血壓病史10余年，血壓最高180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，不規(guī)律服用硝苯地平、纈沙坦氫氯噻嗪、阿羅洛爾降壓治療，血壓維持在110/80 mm Hg；有糖尿病病史3年余，服用二甲雙胍、格列美脲降血糖，血糖控制情況不詳。有腦干梗死恢復期3年余，左側上下肢肌力稍減弱，生活尚可自理。有自身免疫性肝炎3年余，服用阿托伐他汀片(商品名 立普妥)降脂。本次因“咳嗽、咳痰、發(fā)熱、氣促2周余”，2017-11-03由外院轉診至廣東省肇慶市第二人民醫(yī)院呼吸內科。入院前2周余，患者無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性連聲咳嗽、咳痰，痰呈黃白色，量多，不易咳出，自覺低熱，未測體溫，稍活動后氣喘不適，休息后可緩解，癥狀持續(xù)。11 d前患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達39.0 ℃，伴畏冷、寒戰(zhàn)，咳嗽、咳痰、氣喘同前，并出現(xiàn)意識改變，表情呆滯，對答尚可，在外院就診，考慮為重癥肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，給予呼吸機輔助呼吸，先后給予莫西沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、阿米卡星、替加環(huán)素抗感染，同時給予其他對癥治療，但癥狀未見好轉，并出現(xiàn)血壓下降，以“重癥肺炎”轉入本院。入院查體：T 39.2 ℃，P 127次/min，呼吸38次/min，血壓119/67 mm Hg；白細胞計數(shù)(WBC) 24.75×109/L,中性粒細胞占比(N) 0.945,C反應蛋白(CRP)<5 mg/L,降鈣素原(PCT) 0.12 ng/L,血肌酐154.2 μmol/L；神清，肥胖體型；雙肺呼吸音稍低，雙肺底可聞及少許濕啰音；心律齊，心音正常；雙手意向性震顫，右側為著，雙下肢無浮腫。入院診斷為重癥肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，失代償性呼吸性酸中毒，鼾癥，高血壓病，2型糖尿病，腦梗死后遺癥(腦干)，腎功能異常，雙側胸腔少量積液。

入院時患者氣喘明顯，血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，結合影像學檢查及實驗室指標，考慮為“重癥肺炎”，給予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，q8 h與利奈唑胺600 mg，q12 h靜滴，抗感染治療。臨床藥師關注到肥胖患者應用抗菌藥物的劑量問題，結合藥動學知識并查閱資料，建議將哌拉西林鈉他唑巴坦鈉劑量調整為4.5 g，q6 h，利奈唑胺按原方案不變。調整方案后用藥3 d，患者體溫有所下降，波動在38.0 ℃～38.5 ℃，d 4～d 5患者的肺泡灌洗液痰涂片連續(xù)兩次提示為G-菌(伴吞噬)，痰培養(yǎng)為鮑曼不動桿菌陽性，醫(yī)師停用利奈唑胺，使用替加環(huán)素聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉進行治療，藥師建議替加環(huán)素可按首劑100 mg，維持量50 mg，q12 h進行抗感染治療，劑量不用調整。調整治療方案后，患者體溫開始逐步下降，炎癥指標下降，氣喘好轉，咳嗽少痰，未訴其他不適?；颊呷朐汉蟮闹匾R床信息及治療時間軸見圖1。

2 分析和討論

體質量指數(shù)(body mass index，BMI)是目前國際常用衡量肥胖程度和健康狀況的一項指標，不同國家評定肥胖的BMI有所不同。對于中國成年人，BMI≥28定義為肥胖[2]。根據(jù)該例患者的體重與身高，計算其BMI為40.28，達到肥胖的標準。由于藥品說明書的給藥劑量是參考非肥胖患者藥動學研究及臨床試驗研究結果而確定的，因此當肥胖患者應用藥物時可能會出現(xiàn)血藥濃度偏小的問題。藥師經(jīng)過查閱相關文獻及指南，并結合患者病情，針對該患者的抗感染方案給予了個體化治療建議。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時間軸T：體溫；WBC：白細胞計數(shù)；N：中性粒細胞占比；PCT：降鈣素原；CRP：C反應蛋白

2.1 肥胖患者藥動學參數(shù)的變化 肥胖患者與非肥胖患者在藥動學是有差異的，肥胖除了不影響藥物吸收外[3]，其所引起的病理生理改變會影響藥物的分布、代謝與消除。(1)藥物分布：肥胖患者脂肪含量高于正常人，親脂性藥物在脂肪組織及其他組織的親和力更高，藥物的組織濃度高于血藥濃度；(2)藥物代謝：大多數(shù)藥物在肝臟代謝，肥胖會增加其清除率，運用瘦體重(lean body weight，LBW)計算消除率更準確[4]；(3)藥物消除：雖然肥胖患者的肝腎清除率增加，但不與總體重(total body weigh，TBW)呈線性關系，以LBW作為清除率的預測更加準確[5]，所以在計算肥胖患者的腎臟清除率時應以LBW及Cockcroft-Gault公式[5]進行計算。結合本例患者資料，患者入院時血肌酐為154.20 μmol/L，按照LBW計算公式[男性LBW = (9270×TBW)/(6680+216×BMI)]、Cockcroft-Gault公式[CLCR=(140-年齡)×[IBW+C×(TBW-IBW)]/0.818×SCR]，計算得到LBW為75.48 kg，腎臟清除率CLCR=71.90 min/ml。

2.2 不同抗菌藥物在肥胖患者的劑量推薦 根據(jù)已有的研究資料[1,6]，肥胖人群應用抗菌藥物建議按體重計算劑量或推薦已知的特殊劑量。 按照不同藥物的藥動學特點，藥物劑量可分為：(1)以實際體重即TBW計算給藥劑量，如萬古霉素；(2)以校正體重(adjusted body weigh,ABW)計算給藥劑量，如親水性藥物氨基糖苷類；(3)已知特殊劑量：僅限目前研究資料所獲取。若肥胖患者合并腎功能損害，上述劑量則需按肥胖患者肌酐清除率公式進行估算。

2.3 抗菌藥物應如何進行個體化給藥

2.3.1 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉對于肥胖患者的使用劑量，僅限于目前所獲取的數(shù)據(jù)[7]，即哌拉西林鈉三唑巴坦4.5 g，q6 h為合適的給藥劑量。d 1醫(yī)囑給予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，q8 h靜滴，臨床藥師提出，對于腎功能正常的成人常用劑量為4.5 g，q8 h，但可根據(jù)感染嚴重程度增加至4.5 g，q6 h，考慮到本例患者的腎功能正常，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉調整至嚴重感染的最大劑量(4.5 g，q6 h)，也符合肥胖患者使用劑量的合適范圍。所以，藥師建議哌拉西林鈉他唑巴坦鈉劑量調整至4.5 g，q6 h。

2.3.2 利奈唑胺 本例醫(yī)囑應用利奈唑胺為600 mg，q12 h，ivgitt，針對肥胖患者是否需要調整劑量，臨床藥師查閱文獻發(fā)現(xiàn)，Bhalodi等[8]調查20例成人肥胖患者(BMI：30～54.9 kg/m2)接受利奈唑胺治療(600 mg，q12 h，ivgitt)的藥動學參數(shù)，結果顯示，利奈唑胺在正常組與肥胖組的藥-時曲線下面積(AUC0～12 h)是相似的，表觀分布容積與TBW、理想體重(IBW)、ABW以及LBW呈正相關，但與BMI無關。正常組和肥胖組的利奈唑胺使用劑量相似，推測對于肥胖患者不需要根據(jù)BMI調整劑量，推薦使用標準劑量。因此，醫(yī)囑可繼續(xù)使用利奈唑胺600 mg，q12 h。

2.3.3 替加環(huán)素 調整治療方案(哌拉西林鈉他唑巴坦鈉增加劑量，利奈唑胺劑量不變)后3 d，患者體溫有所下降，此時患者的肺泡灌洗液痰涂片連續(xù)兩次提示為G-菌(伴吞噬)，痰培養(yǎng)為鮑曼不動桿菌，藥敏報告顯示哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和慶大霉素敏感，頭孢他定和亞胺培南耐藥。藥師與醫(yī)師溝通調整方案時，醫(yī)師認為選用替加環(huán)素的原因有：(1)患者院外已應用莫西沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、阿米卡星等藥物，現(xiàn)用藥方案是有效的，患者體溫有所下降，主要原因是哌拉西林鈉他唑巴坦鈉劑量增加所起到的作用，故不主張將哌拉西林鈉他唑巴坦鈉改成其他藥物，且藥敏結果提示本品是敏感的；(2)患者已應用多種抗菌藥物，療效欠佳，故選用替加環(huán)素繼續(xù)聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉進行抗感染治療。藥師分析認為： (1)本院藥敏結果按美國臨床與實驗室標準學會(CLSL)藥敏標準進行檢測，提示對哌拉西林鈉他唑巴坦鈉敏感，結合專家共識[9]，可根據(jù)藥敏結果選擇用藥，故哌拉西林鈉他唑巴坦鈉應繼續(xù)用藥；(2)替加環(huán)素的選用除了醫(yī)師考慮的因素外，還要考慮多重耐藥菌混合感染的可能。

調整方案選用的替加環(huán)素在上述資料中沒有推薦用藥劑量，關于如何制定個體化給藥方案，藥師做了如下分析。(1)替加環(huán)素的藥物分布：有研究表明[10]，替加環(huán)素在骨骼、肝、脾、腎和皮膚都有較好的分布，在肺中的AUC比血漿高出3～4倍。這是來自非肥胖患者的研究資料。對于肥胖人群，結合上述藥動學參數(shù)變化，替加環(huán)素為親脂性藥物，其組織濃度應明顯高于血藥濃度。該患者是以重癥肺炎住院的，痰培養(yǎng)為鮑曼不動桿菌，在正常劑量條件下患者肺部應能達到較高的組織濃度。(2)親脂性藥物的影響因素：替加環(huán)素為親脂性藥物，親脂性藥物的表觀分布容積與TBW有關系。尤其對于脂肪過剩的患者來說，高脂性藥物在脂肪沉積很小，則需要比用標準體重計算出的負荷劑量更大的劑量以快速達到有效血藥濃度，可以按照TBW計算給藥劑量[11]?，F(xiàn)替加環(huán)素的說明書是以負荷劑量給首劑，再計算維持劑量。對于負荷劑量，肥胖患者不需要調整劑量[7]。所以，該患者替加環(huán)素負荷劑量仍然可以按100 mg給予首劑。對于維持劑量，鑒于說明書未按TBW進行劑量推算，故按TBW進行維持劑量調整是無法進行的。(3)替加環(huán)素的代謝與消除：有資料顯示[12]，肥胖患者靜脈應用替加環(huán)素的血清和尿液藥動學和非肥胖患者是相似的，可認為替加環(huán)素的清除與TBW無密切相關性。患者的肌酐清除率(creatinine clearance,Ccr)為71.90 min/ml，替加環(huán)素不需要調整劑量。另一方面，該患者雖有自身免疫性肝炎，結合實驗室指標，未達到Child-Pugh輕度或中度分級，輕中度肝功能損害患者應用替加環(huán)素不需要調整劑量。藥師也通過查閱文獻進一步論證上述分析，但文獻數(shù)量太少，僅有2篇英文文獻[13-14]，均認為替加環(huán)素通常不需要調整劑量。

3 小 結

根據(jù)以上分析，臨床藥師給予臨床醫(yī)師的用藥建議如下：(1)患者雖然肌酐值升高，但肥胖患者肌酐清除率計算公式與非肥胖患者是不同的，所以通過計算，該患者腎功能正常；(2)患者雖然有自身免疫性肝炎，但未達到Child-Pugh輕度或中度分級標準；(3)通過查閱資料及分析，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉可增加劑量至4.5 g，q6 h，利奈唑胺按原方案用藥；(4)替加環(huán)素雖然是親脂性藥物，但肥胖患者不需要調整劑量，結合該患者的肝腎功能，也不需要調整劑量。

肥胖患者的給藥劑量是一個復雜的問題，如何優(yōu)化抗菌藥物個體化給藥方案、提高療效，減少藥品不良反應，是臨床藥師工作的主要內容。對于肥胖患者的用藥劑量，可根據(jù)其生理學特點和藥物的藥動學/藥效學(PK/PD)特性，通過合理的劑量校正，才能達到最佳治療效果。但由于目前對肥胖患者用藥研究仍不充分，相關文獻資料較少，所以還需要進一步研究探討。