荊羽萌，趙海潮，白麗娜，肖虹，鄭繪霞

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院病理科，太原 030001)

N-myc下游調(diào)節(jié)基因1 (N-myc downstream regu-lated gene 1，NDRG1) 是一種在多細(xì)胞生物中均高度保守的細(xì)胞質(zhì)蛋白，廣泛存在于人體多種組織中。NDRG1是N-myc下調(diào)基因家族的成員，屬于α/β水解酶超家族。在涉及各種人類癌癥的不同檢測(cè)報(bào)告中均出現(xiàn)了NDRG1的表達(dá)失調(diào)[1-2]。絕大多數(shù)研究表明，NDRG1是一種轉(zhuǎn)移抑制因子[2-4]。在結(jié)直腸癌中，NDRG1被認(rèn)為是預(yù)后較好的預(yù)測(cè)因子，并可調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組，以抑制腫瘤細(xì)胞遷移[2]。子宮內(nèi)膜癌是女性發(fā)病率和病死率均極高的惡性腫瘤，有數(shù)據(jù)表明，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率居女性第四位，病死率居第五位，是危害女性健康的重大問(wèn)題之一[5-6]。目前雖然采取以手術(shù)治療為主的綜合治療，但效果并不盡如人意。晚期子宮內(nèi)膜癌大部分發(fā)生浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者預(yù)后不佳。而NDRG1作為一種轉(zhuǎn)移抑制因子，能夠調(diào)控腫瘤進(jìn)展中不同的信號(hào)通路，導(dǎo)致主要轉(zhuǎn)移相關(guān)功能的中斷，包括上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、細(xì)胞骨架重塑以及腫瘤的遷移和侵襲[1,3]。一些有關(guān)NDRG1功能的分子通路并不明確，其靶點(diǎn)和伴侶分子仍需進(jìn)一步探索。現(xiàn)就NDRG1通過(guò)EMT與子宮內(nèi)膜樣癌發(fā)生微囊性、延長(zhǎng)性及碎片性(microcystic，elongated，fragmented，MELF)浸潤(rùn)模式的相關(guān)研究予以綜述。

1 NDRG1表達(dá)的特異性

1.1人體NDRG1的表達(dá) RNA印跡分析和原位雜交發(fā)現(xiàn)，正常人體組織中NDRG1在信使RNA水平上普遍表達(dá)[7-10]；當(dāng)用免疫組織化學(xué)和蛋白質(zhì)印跡分析時(shí)，一些器官組織(包括腦、心臟、卵巢、骨骼肌、結(jié)締組織和血管)在信使RNA水平表達(dá)NDRG1，但在蛋白質(zhì)水平不表達(dá)[10-11]。信使RNA和蛋白質(zhì)水平之間的差異表明，NDRG1表達(dá)受轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的調(diào)節(jié)[10]。雖然NDRG1信使RNA在人體組織中普遍表達(dá)，但蛋白質(zhì)以更具選擇性的方式表達(dá)。NDRG1蛋白主要存在于上皮細(xì)胞中，在間質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中未觀察到。NDRG1在細(xì)胞中的定位很大程度上取決于組織類型，如在腸上皮細(xì)胞和哺乳期的乳腺組織中，NDRG1與細(xì)胞膜有很強(qiáng)的相關(guān)性，而在前列腺上皮細(xì)胞中其主要在細(xì)胞核中表達(dá)[11]。在其他組織類型(如腎的近端腎小管細(xì)胞)中，檢測(cè)到顆粒狀的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的NDRG1蛋白[10]。考慮到NDRG1在各種組織中發(fā)揮多種生理功能，故不同的細(xì)胞定位可能與蛋白質(zhì)的廣泛功能有關(guān)。

1.2NDRG1的組織特異性功能 NDRG1基因?qū)Χ喾N生物刺激做出反應(yīng)，包括一氧化氮、細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度、重金屬離子(如Ni2+和Co2+)、缺氧、鐵耗竭、雄激素、維生素A和維生素D3等[12-13]。雖然NDRG1普遍表達(dá)，但其可能具有組織特異性功能。NDRG1在睪丸和前列腺中的表達(dá)可能與蛋白質(zhì)在生殖器官發(fā)育中的預(yù)期作用[13]以及對(duì)雄激素的反應(yīng)有關(guān)[14]。在胎盤(pán)中發(fā)現(xiàn)的NDRG1表達(dá)，也可以通過(guò)其在滋養(yǎng)層分化和保護(hù)免受缺氧誘導(dǎo)損傷中的作用來(lái)解釋[15]。Meng等[16]研究發(fā)現(xiàn)，NDRG1在胎盤(pán)植入過(guò)程中的蛻膜形成中起重要作用，且NDRG1的異常表達(dá)可能與流產(chǎn)有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，NDRG1表達(dá)與缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)、妊娠特異性β1糖蛋白、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α、Y盒結(jié)合蛋白1和SMAD7的蛋白表達(dá)相關(guān)，并提出轉(zhuǎn)錄因子Sp1(specificity protein 1)與HIF-1α、CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α、Y盒結(jié)合蛋白1和SMAD7通過(guò)時(shí)間依賴性方式調(diào)節(jié)低氧狀態(tài)下膠質(zhì)瘤細(xì)胞中NDRG1的表達(dá)，以此進(jìn)行低氧狀態(tài)下的細(xì)胞保護(hù)作用[17]。NDRG1的表達(dá)和功能表明，其可能在正常生理學(xué)中發(fā)揮組織特異性和多效性作用。

1.3腫瘤中NDRG1的表達(dá) 與正常組織相比，腫瘤組織中可觀察到NDRG1的異常表達(dá)，具體表現(xiàn)為表達(dá)上調(diào)或下調(diào)[18-22]。癌細(xì)胞中，這種異常的表達(dá)可能由于NDRG1在遺傳或表觀遺傳水平上的調(diào)節(jié)[23-25]。已有研究證明，癌基因N-myc和C-myc可通過(guò)與NDRG1核心啟動(dòng)子的相互作用，降低其啟動(dòng)子活性，間接抑制NDRG1[22-23]。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，組蛋白修飾因子賴氨酸特異性脫甲基酶1與N-myc/MYCN癌基因共同抑制NDRG1表達(dá)[26]。這表明，NDRG1在細(xì)胞中的定位可能取決于其在細(xì)胞中的功能，從而解釋不同腫瘤中NDRG1的多效性。雖然NDRG1在絕大多數(shù)腫瘤(如膀胱癌)中高表達(dá)[27]，但在部分腫瘤中NDRG1表達(dá)下調(diào)，如胃癌[28]、結(jié)直腸癌[29-30]、宮頸癌[31]、卵巢癌[32]和前列腺癌[33]等。因此，NDRG1在不同組織中的表達(dá)存在爭(zhēng)議。許多研究強(qiáng)調(diào)了靶向NDRG1在癌癥中的治療潛力[21，34-36]。NDRG1與多種癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)，其表現(xiàn)出多效活性，可抑制多種類型腫瘤的轉(zhuǎn)移[35-36]。NDRG1的磷酸化和切割與其功能有關(guān)，雖然尚不清楚這些修飾是否在不同類型癌細(xì)胞中普遍或選擇性發(fā)生，以及是否有助于其多效性[37]，然而已有學(xué)者在某些類型的癌癥中報(bào)道了NDRG1的促癌基因作用[25,27,38-39]。因此，提出NDRG1的癌癥特異性、多效性功能[18,25，40]。

2 NDRG1與EMT

2.1NDRG1抑制EMT 轉(zhuǎn)移是腫瘤學(xué)中惡性腫瘤的特性之一，導(dǎo)致近90%的癌癥相關(guān)死亡；癌細(xì)胞經(jīng)歷EMT以侵入基膜并轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官[41]。EMT是一種重要的生物學(xué)過(guò)程，參與了胚胎發(fā)育、組織重構(gòu)和切口修復(fù)，同時(shí)還導(dǎo)致惡性腫瘤轉(zhuǎn)移[42]。近年來(lái)，已經(jīng)篩選出許多可抑制侵襲-轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程的轉(zhuǎn)移抑制基因[43]。NDRG1是一種生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移抑制因子，其已顯示出作為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移治療靶點(diǎn)的潛力[13]。NDRG1可以抑制EMT并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞具有更多的上皮表型，從而可能降低腫瘤細(xì)胞的侵襲能力[3]。一系列新的縮氨基硫脲抗癌藥物已被證明可以通過(guò)HIF-1α依賴和非依賴性機(jī)制上調(diào)NDRG1[44-45]，并提供了有效治療癌癥轉(zhuǎn)移的方法[46-49]。因此，進(jìn)一步研究NDRG1通過(guò)抑制EMT抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制及藥物標(biāo)靶具有重要意義。研究表明，NDRG1通過(guò)抑制EMT介導(dǎo)其轉(zhuǎn)移抑制作用[3]。

2.2NDRG1通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)通路抑制EMT TGF-β通路在誘導(dǎo)EMT中起重要作用，研究表明，NDRG1通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β通路，從而調(diào)節(jié)TGF-β對(duì)EMT的作用，由于EMT在轉(zhuǎn)移-侵襲級(jí)聯(lián)中起關(guān)鍵作用[50-51]，所以NDRG1調(diào)節(jié)TGF-β通路是介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制作用的一種機(jī)制。NDRG1可以減少TGF-β誘導(dǎo)的細(xì)胞膜上上皮鈣黏素(E-cadherin)和β聯(lián)蛋白(β-catenin)的丟失；而在TGF-β存在的情況下，NDRG1過(guò)表達(dá)維持了細(xì)胞膜上的E-cadherin和β-catenin的表達(dá)[3]。此外，研究還顯示了NDRG1表達(dá)對(duì)SMAD蛋白(如SMAD2和磷酸化SMAD3)的抑制作用[48]。由于SMAD蛋白在轉(zhuǎn)錄中起作用，激活參與EMT的關(guān)鍵基因(snail和slug等)[52]，這解釋了NDRG1可通過(guò)snail和slug調(diào)節(jié)EMT的分子機(jī)制。已證明，NDRG1對(duì)snail和slug具有抑制作用，轉(zhuǎn)錄抑制E-cadherin[3]。因此，NDRG1可通過(guò)抑制TGF-β誘導(dǎo)SMAD信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)抑制EMT。研究顯示，NDRG1在結(jié)腸腫瘤細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致E-cadherin的表達(dá)上調(diào)，以此抑制EMT達(dá)到抑制腫瘤侵襲的作用[53]。Kovacevic等[48]發(fā)現(xiàn)，胰腺癌中NDRG1上調(diào)NEDD4L(neural precursor cell expressed developmentally downregulated 4-like)和GLI樣鋅指蛋白類似物3，并通過(guò)TGF-β通路導(dǎo)致兩個(gè)關(guān)鍵的腫瘤抑制蛋白上調(diào)，即人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因和SMAD4的母體。

2.3NDRG1通過(guò)Wnt-β-catenin通路抑制EMT Wnt-β-catenin通路在EMT中也起至關(guān)重要的作用[54]。NDRG1可以抑制Wnt信號(hào)通路，這可能是影響EMT的另一種機(jī)制。Chen等[3]的研究證明，通過(guò)2，2-吡啶酮-4,4-二甲基-3-縮氨基硫脲(Dp44mT)可以上調(diào)NDRG1表達(dá)水平，以此阻斷Wnt輔助受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low densitylipoprotein receptor related-protein，LRP)6的作用，從而抑制Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。有研究證明，NDRG1減弱了Wnt在結(jié)腸癌細(xì)胞中誘導(dǎo)EMT的能力，從而使上皮標(biāo)志物(即細(xì)胞膜結(jié)合的E-cadherin和β-catenin)表達(dá)增加，EMT調(diào)節(jié)因子(如vimentin、fbronectin、twist和slug)表達(dá)下調(diào)[55]。此外，Jin等[55]一項(xiàng)研究表明，NDRG1可抑制DU145前列腺癌細(xì)胞和HT29結(jié)腸癌細(xì)胞中絲氨酸33/37和蘇氨酸41處β-catenin的磷酸化，并升高質(zhì)膜上非磷酸化β-catenin的水平；同時(shí)，NDRG1可通過(guò)抑制β-catenin的核轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)調(diào)節(jié)Wnt-β-catenin通路。

總之，NDRG1可以通過(guò)調(diào)節(jié)兩種重要途徑(即TGF-β和Wnt-β-catenin)影響EMT。Liu等[4]證明了腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因NDRG1通過(guò)與Wnt受體LRP6相互作用，阻斷Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并通過(guò)對(duì)臨床隊(duì)列數(shù)據(jù)的分析表明，Wnt+/NDRG-/LRP+信號(hào)對(duì)于癌癥患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存具有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值。此外，NDRG1可抑制磷脂酰肌醇-3-激酶和Ras致癌途徑[48]。

3 MELF浸潤(rùn)模式

3.1MELF浸潤(rùn)模式的概念 MELF浸潤(rùn)模式是近年婦科病理學(xué)家發(fā)現(xiàn)的子宮內(nèi)膜樣腺癌的一種特殊浸潤(rùn)方式，其腺癌細(xì)胞呈微囊狀、拉長(zhǎng)裂隙樣及碎片狀浸潤(rùn)到子宮肌層，腺腔內(nèi)襯細(xì)胞胞質(zhì)呈嗜酸性，鏡下呈現(xiàn)鱗狀細(xì)胞樣或扁平狀類內(nèi)皮細(xì)胞樣[56]。MELF浸潤(rùn)模式的判讀標(biāo)準(zhǔn)采用Murray等[56]描述的具體病理學(xué)表現(xiàn)：①由特征性腺體構(gòu)成，這些腺體呈微囊狀、拉長(zhǎng)結(jié)構(gòu)，呈擠壓狀，有時(shí)呈裂隙樣；②腫瘤細(xì)胞具有明顯的嗜酸細(xì)胞質(zhì)、鱗狀細(xì)胞或呈扁平狀和類似內(nèi)皮細(xì)胞樣的細(xì)胞被覆于腺腔；③特征性腺體被水腫或黏液性基質(zhì)包繞，常見(jiàn)炎癥細(xì)胞，主要為中性粒細(xì)胞；④MELF浸潤(rùn)結(jié)構(gòu)主要位于侵及子宮肌壁的癌巢。關(guān)于MELF浸潤(rùn)模式的臨床病理特征研究發(fā)現(xiàn)，MELF浸潤(rùn)模式多發(fā)生于低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)及子宮深肌層浸潤(rùn)等不良病理因素相關(guān)[57-59]。

3.2NDRG1和EMT與子宮內(nèi)膜樣癌MELF浸潤(rùn)模式的聯(lián)系 關(guān)于MELF浸潤(rùn)模式發(fā)生的具體機(jī)制目前尚未明確，有學(xué)者認(rèn)為，MELF浸潤(rùn)模式是分化組織在形態(tài)學(xué)上的退行性改變[56]。有研究對(duì)存在MELF浸潤(rùn)模式的子宮內(nèi)膜樣癌腫瘤組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，MELF浸潤(rùn)腺體中雌激素、孕激素受體表達(dá)缺失，E-cadherin、β-catenin、半乳凝素-3和Ki67的表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞角蛋白19表達(dá)異常，而fascin、G1/S-特異性周期蛋白D1和p16的表達(dá)增加，上述這些變化更具體地將EMT與MELF浸潤(rùn)模式聯(lián)系起來(lái)[60-61]。Zaino[62]觀察到同樣的結(jié)果，認(rèn)為MELF浸潤(rùn)模式與雌激素和孕激素受體的表達(dá)相關(guān)。Kihara等[57]在52例高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌患者中均未發(fā)現(xiàn)MELF浸潤(rùn)模式；在低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌患者中，MELF浸潤(rùn)模式與腫瘤大小顯著相關(guān)，子宮肌層浸潤(rùn)>1/2，同時(shí)伴有淋巴血管間隙浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、乳頭狀結(jié)構(gòu)和黏液分化；免疫組織化學(xué)分析顯示，子宮內(nèi)膜樣癌MELF浸潤(rùn)模式中腫瘤細(xì)胞p16和p21呈陽(yáng)性，而Ki67呈陰性，這表明MELF浸潤(rùn)模式中腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)生長(zhǎng)停滯、細(xì)胞衰老或EMT等現(xiàn)象。大量研究發(fā)現(xiàn)，伴有MELF浸潤(rùn)模式的子宮內(nèi)膜樣癌經(jīng)常出現(xiàn)包括E-cadherin、β-catenin等EMT表型的變化，提示子宮內(nèi)膜癌的MELF浸潤(rùn)模式與EMT可能存在某些潛在聯(lián)系[60-63]。

MELF的變化與宿主基質(zhì)反應(yīng)(主要是纖維粘膠樣反應(yīng))的存在和血管浸潤(rùn)有關(guān)[56]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，MELF 浸潤(rùn)模式與子宮內(nèi)膜樣癌的臨床分期、子宮肌層浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管瘤栓、淋巴血管間隙侵犯等因素相關(guān)[64]。研究表明，MELF浸潤(rùn)模式與NDRG1存在一定聯(lián)系[61-63]。同時(shí)，NDRG1通過(guò)促進(jìn)泛素化和蛋白酶體降解減少子宮內(nèi)膜樣癌細(xì)胞中caveolin-1蛋白的表達(dá)；此外，caveolin-1的表達(dá)介導(dǎo)NDRG1的改變，進(jìn)而使腫瘤發(fā)生EMT和轉(zhuǎn)移，并導(dǎo)致子宮內(nèi)膜樣癌發(fā)生MELF浸潤(rùn)模式[62]。

3.3其他組織中的MELF浸潤(rùn)模式 有研究發(fā)現(xiàn)，MELF浸潤(rùn)模式在其他上皮腫瘤中也可出現(xiàn)，如在胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤的周圍也觀察到類似的組織學(xué)特征；單因素分析顯示，具有MELF樣特征的胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤患者的整體生存率和疾病特異性生存率較低；同時(shí)，在高度不典型增生的胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤中，MELF浸潤(rùn)模式的腺體中常見(jiàn)SMAD4的缺失和p53的過(guò)表達(dá)[65]。在MELF浸潤(rùn)模式的腫瘤組織中可以觀察到E-cadherin和β-catenin表達(dá)的變化，因此NDRG1對(duì)腫瘤細(xì)胞的上皮標(biāo)志物(即膜結(jié)合的E-cadherin和β-catenin)產(chǎn)生抑制作用，以此抑制MELF浸潤(rùn)模式，但其相關(guān)機(jī)制還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 NDRG1在腫瘤治療中的應(yīng)用

4.1針對(duì)NDRG1的靶向治療 相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，鐵螯合劑可消耗細(xì)胞攝取的Fe2+/Fe3+，從而導(dǎo)致NDRG1的表達(dá)顯著上調(diào)[44-46]。同時(shí)也有文獻(xiàn)報(bào)道了幾種新型縮氨基硫脲鐵螯合劑，如Dp44mT和Di-2-吡啶基酮-4-環(huán)己基-4-甲基-3-縮氨基硫脲(DpC)等，通過(guò)上調(diào)NDRG1顯示出顯著的抗腫瘤活性；特別是通過(guò)口服或靜脈給藥時(shí)，DpC明顯抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移，且耐受性良好，無(wú)明顯的不良反應(yīng)[3]。無(wú)論是在體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行細(xì)胞系培養(yǎng)還是在體試驗(yàn)進(jìn)行腫瘤移植，Dp44mT和DpC均可誘導(dǎo)NDRG1表達(dá)[46-49]。Liu等[4]的研究證明，NDRG1上調(diào)對(duì)于Dp44mT介導(dǎo)的體內(nèi)轉(zhuǎn)移抑制至關(guān)重要，且顯示了NDRG1作為抗腫瘤新型藥物的化學(xué)治療靶點(diǎn)的重要性，并進(jìn)一步證明了它們作為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)在臨床治療中的潛力。體外研究還表明，Dp44mT可以抑制TGF-β誘導(dǎo)的EMT，且能夠在細(xì)胞與TGF-β共培養(yǎng)后維持細(xì)胞膜上E-cadherin和β-catenin的表達(dá)，Dp44mT對(duì)EMT的抑制作用可能是由于Dp44mT能有效上調(diào)NDRG1[3]。

4.2NDRG1的輔助治療功能 Kim等[46]發(fā)現(xiàn)，NDRG1、ERBB受體反饋抑制劑1、H19、MPZL3(myelin protein zero-like protein 3)和尿路上皮癌相關(guān)1(urothelial carcinoma associated 1，UCA1)的RNA表達(dá)在耐放射性直腸癌細(xì)胞系中高度增加；另外，短發(fā)夾RNA介導(dǎo)的NDRG1沉默可使直腸癌細(xì)胞在暴露于放射線時(shí)引起更多DNA雙鏈斷裂，從而使放射線對(duì)臨床相關(guān)劑量的放射致敏。Cen等[47]證明，NDRG1可以下調(diào)磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3、磷脂酰肌醇-3-激酶、磷酸化蛋白激酶B、基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9，并激活人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因，NDRG1的上調(diào)可能通過(guò)抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路來(lái)顯著減少胰腺癌的發(fā)生，在手術(shù)切除后抑制胰腺癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。同時(shí)，NDRG1被證明在缺氧條件下介導(dǎo)了對(duì)阿霉素的抗性，表明NDRG1在這些條件下對(duì)細(xì)胞存活的作用，并發(fā)現(xiàn)在常氧下表達(dá)NDRG1短發(fā)夾RNA的阿霉素處理的細(xì)胞凋亡減少，提示在正常氧氣壓力下乳腺上皮細(xì)胞凋亡中NDRG1的需求[66]。

5 小 結(jié)

NDRG1在正常人體中廣泛表達(dá)并存在組織特異性。而在癌細(xì)胞中，NDRG1可調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重塑，以抑制腫瘤細(xì)胞遷移。NDRG1是抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要治療靶點(diǎn)。通過(guò)上調(diào)NDRG1來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的新型縮氨基硫脲化學(xué)治療劑已在逐步開(kāi)發(fā)，顯示出可以進(jìn)行靶向癌癥治療的潛力。由于子宮內(nèi)膜樣癌的EMT導(dǎo)致其發(fā)生MELF浸潤(rùn)，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移，因此可以靶向NDRG1進(jìn)而通過(guò)TGF-β通路或Wnt-β-catenin通路抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移?？傊?，為了將NDRG1作為藥物靶標(biāo)開(kāi)發(fā)，需要進(jìn)行廣泛的研究，以了解該蛋白質(zhì)抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的活性，并明晰其詳細(xì)的分子機(jī)制。