李煥平，劉可微，郝玉琴，朱永蒙

(內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院a.藥學(xué)部，b.皮膚科，c.泌尿男科，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

癌癥是全球人類死亡的主要原因之一。根據(jù)癌癥的類型和階段，可以使用手術(shù)切除、化療及放療等治療方法控制患者病情，選擇性殺死癌細(xì)胞。目前，針對特定遺傳驅(qū)動因子的靶向療法和針對惡性細(xì)胞的免疫療法是癌癥治療的研究熱點。雖然治療方法很多，但癌細(xì)胞的治療抵抗、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等多種因素可導(dǎo)致患者死亡。同時，藥物的毒性、不良反應(yīng)以及耐藥性等也會影響治療效果，故迫切需要尋找新的治療方法。

來自植物、動物、海洋生物、真菌、細(xì)菌以及其他生物的天然產(chǎn)物是現(xiàn)代藥物發(fā)展的重要來源，生物相關(guān)性和結(jié)構(gòu)多樣性使天然產(chǎn)物成為藥物設(shè)計的良好起點[1]。天然植物蜂膠是蜜蜂從各種植物中采集的樹脂材料，因具有多種生物和藥理活性，如抗菌、抗病毒、抗腫瘤等，被廣泛應(yīng)用于民間醫(yī)藥、食品以及飲料中，用以改善健康和預(yù)防疾病[2]。咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester，CAPE)是咖啡酸的衍生物,作為蜂膠提取物的主要活性成分之一,其具有多種重要的生物學(xué)特性，包括抗癌、抗炎以及抗氧化等[3-5]。已有研究表明，CAPE對多種腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，且不侵犯正常細(xì)胞，同時還能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增生、浸潤和轉(zhuǎn)移[6]。近年來，CAPE在癌癥治療領(lǐng)域又進(jìn)行了更廣泛的研究，現(xiàn)就CAPE的抗腫瘤活性及部分相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 CAPE

CAPE的化學(xué)名稱是3-(3′,4′-二羥基苯基)-2-丙烯酸苯乙醇酯，其分子式為C17H16O4，化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。CAPE是一種在兒茶酚環(huán)內(nèi)具有羥基的多酚，由于具有兒茶酚胺類結(jié)構(gòu)的化合物均有兩個鄰位酚羥基,苯環(huán)上電子密度高,所以極易自動氧化成鄰醌，進(jìn)而環(huán)合、聚合而呈色。研究表明，CAPE具有抗腫瘤、抗微生物、抗氧化、抗炎、抗缺血再灌注損傷及細(xì)胞毒等生物活性[7]。Murtaza等[7]首次從以色列蜂膠中鑒定出這種疏水性多酚，CAPE及其相關(guān)化合物約占19%。但不是所有蜂膠中均含有CAPE,北溫帶蜂膠樣品中大部分含有CAPE，而南美、巴西以及其他南部和熱帶地區(qū)的蜂膠中不包含CAPE。因世界各地蜂膠來源不同，CAPE的含量也不同，其中屬中國河北省蜂膠含量最高(29.2 mg/g)[8]。雖然可以從蜂膠中提取CAPE，但提取率非常低,因而其開發(fā)利用受到限制。目前已有學(xué)者利用化學(xué)方法合成了CAPE，從而解決了提取率低的問題,實現(xiàn)了大規(guī)模生產(chǎn)[7]。

圖1 咖啡酸苯乙酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 CAPE的抗腫瘤活性

2.1乳腺癌 乳腺癌是世界上最常見的腫瘤疾病之一，也是全球女性死亡的第二大原因[9]。約30%的早期乳腺癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中約5%診斷為晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者5年生存率僅為23%[10-12]。

Watabe等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在人乳腺癌MCF-7細(xì)胞中，CAPE通過Fas配體非依賴性機(jī)制激活Fas，誘導(dǎo)促凋亡因子Bcl-2相關(guān)X蛋白和胱天蛋白酶活化。同時，CAPE還能激活促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族蛋白p38和c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)[13]。這些可歸因于CAPE對核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)的抑制。

Wu等[14]在乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231中研究了CAPE的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CAPE對腫瘤細(xì)胞基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)影響較大，抑制細(xì)胞生長，但對正常乳腺細(xì)胞影響較小。CAPE誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡，并減少生長和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，包括NF-κB。同時，CAPE還可下調(diào)MDR-1基因的表達(dá)，該基因被認(rèn)為是癌細(xì)胞對化學(xué)制劑產(chǎn)生抗性的原因[14]。此外，CAPE能抑制MDA-MB-231細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子和內(nèi)皮細(xì)胞生成的毛細(xì)血管樣血管的形成，提示其對血管生成有抑制作用[14]。

有學(xué)者比較了CAPE與咖啡酸在乳腺癌中的抑制活性。結(jié)果顯示，在乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞中，CAPE較咖啡酸有更高的細(xì)胞毒活性[15]；而在MCF-7細(xì)胞中，CAPE的遷移抑制作用較咖啡酸更明顯[16]。以上研究證明，與咖啡酸相比，CAPE在相同劑量和時間下抗腫瘤活性更強(qiáng)。

2.2卵巢癌 卵巢癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其高侵襲性及對藥物的不敏感是治療的難點。目前，細(xì)胞及動物實驗中均證明了CAPE對卵巢癌治療的影響。在細(xì)胞實驗中，CAPE作用于卵巢癌細(xì)胞株A2780和A2780cis，其中前者對化療不敏感；四唑鹽比色法、流式細(xì)胞術(shù)以及實時定量基因擴(kuò)增熒光檢測結(jié)果顯示，在兩種細(xì)胞株中細(xì)胞增殖減少并激活凋亡、促凋亡基因BAD、CASP8、FAS、FADD、p53等[17]。這表明，CAPE不僅能抑制卵巢癌細(xì)胞的生長，還可增加癌細(xì)胞對化療的敏感性。在動物實驗中，尾靜脈注射卵巢癌細(xì)胞SKOV-3建立小鼠卵巢癌模型后用CAPE處理發(fā)現(xiàn)，SKOV-3細(xì)胞的活力、遷移力和侵襲力明顯降低[18]。此外，CAPE還能促進(jìn)SKOV-3細(xì)胞凋亡，在體內(nèi)抑制卵巢癌的生長，表現(xiàn)出極好的抗腫瘤活性[18]。CAPE可能是通過抑制NF-κB抑制蛋白磷酸化、p65核轉(zhuǎn)位和NF-κB p65 DNA結(jié)合活性3種方式抑制NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[18]。用NF-κB p65 干擾小RNA轉(zhuǎn)染的SKOV-3細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞活力下降，遷移、侵襲減少及細(xì)胞凋亡增加，而CAPE處理可增強(qiáng)NF-κB p65 干擾小RNA在SKOV-3細(xì)胞中誘導(dǎo)的這些改變，證明CAPE可通過滅活NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制卵巢癌的進(jìn)展[18]。

2.3前列腺癌 前列腺癌是指發(fā)生在前列腺的上皮惡性腫瘤，是世界第五大常見癌癥，超過80%的患者死于骨轉(zhuǎn)移[19]。2012年我國腫瘤登記地區(qū)前列腺癌的發(fā)病率為9.92/10萬，居男性惡性腫瘤發(fā)病率的第六位[20]。有學(xué)者研究了CAPE在前列腺癌中抗腫瘤作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。CAPE通過抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B (phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制人前列腺癌細(xì)胞的生長，同時CAPE治療也減少了所需化療藥物的劑量，并減輕由各種癌癥化療或放療導(dǎo)致的器官損傷和毒性[21]。Transwell和切口愈合測定證明，CAPE抑制了前列腺癌細(xì)胞PC-3和DU-145的遷移和侵襲[22]；明膠酶譜和蛋白質(zhì)印跡表明，用CAPE處理細(xì)胞后基質(zhì)金屬蛋白酶-9和基質(zhì)金屬蛋白酶-2的豐度和活性降低[22]；使用Micro-Western Array分析表明，CAPE在非經(jīng)典Wnt通路中誘導(dǎo)受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2信號通路表達(dá),抑制了β聯(lián)蛋白表達(dá)、NF-κB的活性、PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[22]。而受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2的過表達(dá)或敲低分別抑制或增強(qiáng)了PC-3細(xì)胞的遷移[22]。體內(nèi)實驗顯示，CAPE處理增加了受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2和Wnt5a的豐度，減少了Ki67、Frizzle 4、NF-κB p65、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、Snail、β聯(lián)蛋白以及NF-κB抑制蛋白α磷酸化蛋白的表達(dá)[22]。

CAPE通過激活非經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以抑制前列腺癌的轉(zhuǎn)移。這首次證明了CAPE可刺激非經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，但抑制經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2.4神經(jīng)膠質(zhì)瘤 膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。雖然目前已有多種治療方法，如手術(shù)、放療以及替莫唑胺化療等，但膠質(zhì)瘤患者的存活率仍極低。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞實驗中，CAPE顯示了良好的抗腫瘤活性。Kuo等[23]研究了CAPE體內(nèi)抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的潛能發(fā)現(xiàn)，CAPE顯著降低了裸鼠C6膠質(zhì)瘤異種移植物中有絲分裂細(xì)胞和增殖細(xì)胞核抗原的數(shù)量，且G0/G1期細(xì)胞數(shù)百分比增加至85%，說明CAPE具有抗腫瘤活性。同時該研究還指出，當(dāng)CAPE處理濃度超過10 μmol/L時，對C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞產(chǎn)生顯著的抗增殖作用[23]。

有學(xué)者用CAPE處理C6癌細(xì)胞系后測定DNA片段、MAPK和神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)/p75神經(jīng)營養(yǎng)素受體(p75 neurotrophin receptor,p75NTR)的水平，以及鞘磷脂酶的活性和神經(jīng)酰胺含量，并進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析。結(jié)果顯示，CAPE通過激活中性鞘磷脂酶，上調(diào)神經(jīng)酰胺水平，激活MAPK通路，包括胞外信號調(diào)節(jié)激酶、JNK和p38 MAPK，此外CAPE也增加了NGF/p75NTR的表達(dá)[24]。NGF/p75NTR是N-鞘磷脂酶/神經(jīng)酰胺的下游靶標(biāo)，而胞外信號調(diào)節(jié)激酶和JNK分別作用于NGF/p75NTR的上游和下游[24]。以上研究初步證實了CAPE治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的潛力，為后續(xù)研究打下良好基礎(chǔ)。

Balkhi等[25]研究了CAPE與達(dá)沙替尼聯(lián)合治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的效果。結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合應(yīng)用明顯減少了體內(nèi)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，且未見與藥物相關(guān)的耐藥性和不良反應(yīng)，提示這種治療方案具有較好的應(yīng)用前景。

2.5白血病 白血病又稱為血癌,是一種造血細(xì)胞的惡性增生性疾病,其致死率高。早期有研究發(fā)現(xiàn)，CAPE通過抑制HL-60細(xì)胞中DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的合成從而抑制人白血病HL-60細(xì)胞的生長[26]。而后又有多位學(xué)者深入研究了CAPE誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡的作用及相關(guān)機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，用CAPE處理白血病U937細(xì)胞后細(xì)胞的活性降低，凋亡標(biāo)志物增加[27]。CAPE的凋亡作用伴隨細(xì)胞色素C的釋放、凋亡抑制基因Bcl-2表達(dá)減少、促凋亡基因Bcl-2相關(guān)X蛋白表達(dá)增加、胱天蛋白酶3以及多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的激活裂解，通過介導(dǎo)線粒體而非通過Fas蛋白、磷酸化真核起始因子2α、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)、雌激素受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡起作用[27]。另一項研究證實，CAPE具有抗淋巴母細(xì)胞系PL104細(xì)胞的活性，且其抗腫瘤活性較多柔比星、長春新堿及蛋白酶體抑制劑MG132更強(qiáng)[28]。上述研究表明，CAPE抑制白血病細(xì)胞的機(jī)制是通過線粒體內(nèi)在途徑誘導(dǎo)。雖然已有關(guān)于CAPE針對白血病細(xì)胞的研究，但尚未應(yīng)用于動物模型且藥物毒性不清楚，故有待進(jìn)一步研究論證。

2.6肝細(xì)胞癌 肝細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌中最常見的類型，占全球所有癌癥發(fā)病率的7%，且發(fā)病率隨年齡的增長而增加[29]。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)是目前研究較為廣泛的抗癌劑，其優(yōu)先誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，對正常細(xì)胞的毒性可忽略不計。已有研究證實，CAPE通過調(diào)節(jié)p38和JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上調(diào)TRAIL受體，從而增強(qiáng)了TRAIL誘導(dǎo)的肝癌SK-Hep1細(xì)胞凋亡[30]。也有學(xué)者研究了CAPE處理肝癌Hep3B細(xì)胞后能否促進(jìn)TRAIL介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。該研究表明，CAPE使Hep3B癌細(xì)胞對TRAIL介導(dǎo)的細(xì)胞毒性更敏感[31]。CAPE與TRAIL(CAPE/TRAIL)聯(lián)合治療肝細(xì)胞癌發(fā)現(xiàn)，凋亡細(xì)胞和膜聯(lián)蛋白-V(+)細(xì)胞的百分比顯著增加；而使用泛胱天蛋白酶抑制劑可減弱CAPE/TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，表明聯(lián)合治療可引發(fā)胱天蛋白酶依賴性細(xì)胞凋亡[31]。此外，CAPE可刺激死亡受體5表達(dá)，用死亡受體5/Fc嵌合體蛋白處理后明顯阻斷了CAPE/TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，表明CAPE/TRAIL通過TRAIL與死亡受體5結(jié)合刺激細(xì)胞凋亡[31]。同時，CHOP的表達(dá)受CAPE的刺激顯著增加，且CHOP的瞬時敲低消除了CAPE/TRAIL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[31]。這些結(jié)果表明，CHOP是CAPE/TRAIL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，同時提示CAPE在肝細(xì)胞癌的化學(xué)預(yù)防中具有協(xié)同作用，并具有潛在應(yīng)用前景。

2.7結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC) CRC是全球第三大常見癌癥[32]。雖然通過早期檢測和治療可降低CRC的病死率，但患者的存活率仍較低。β聯(lián)蛋白表達(dá)的激活在CRC早期階段有重要意義,CAPE可影響HCT116和SW480中β聯(lián)蛋白相關(guān)信號通路，其以劑量和時間依賴性方式對兩種細(xì)胞株的生長有強(qiáng)烈抑制作用[33-34]。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，SW480細(xì)胞暴露于CAPE后，G0/G1期細(xì)胞比例增加，S期細(xì)胞比例下降，細(xì)胞凋亡率增加，用CAPE預(yù)處理后，β聯(lián)蛋白的表達(dá)明顯被抑制[33-34]。提示CAPE具有治療CRC的潛力。 異常的PI3K/Akt通路已被證明是包括CRC在內(nèi)的多種癌癥發(fā)生的主要途徑。有學(xué)者研究了CAPE在體內(nèi)外對人CRC細(xì)胞的抑制作用及相關(guān)信號通路，結(jié)果顯示，CAPE通過誘導(dǎo)G0/G1細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡途徑而抑制CRC細(xì)胞的增殖[35]。在小鼠異種移植模型中，CAPE顯著抑制了CRC的生長[35]。此外，CAPE在體外和體內(nèi)通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt、AMP活化的蛋白激酶和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而充當(dāng)人CRC的化學(xué)預(yù)防劑[35]。

2.8膽管癌 膽管癌是膽管上皮的惡性腫瘤，近年其發(fā)病率和死亡率逐漸升高，目前已躍居為第二種最常見的原發(fā)性肝癌，占所有胃腸道惡性腫瘤的3%[36]。Onori等[37]評估了體內(nèi)外CAPE對膽管癌生長的影響，結(jié)果顯示，CAPE通過改變凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制NF-κB DNA結(jié)合活性和大部分膽管癌細(xì)胞系的生長，同時抑制p50和p65蛋白的表達(dá)，證實CAPE可能在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平抑制膽管癌的生長。

CAPE是否抑制細(xì)胞周期是由BrdU染色和檢測膽管癌細(xì)胞中增殖細(xì)胞核抗原蛋白的表達(dá)來評估。與對照組相比，實驗組觀察到細(xì)胞周期受CAPE誘導(dǎo)停滯[37]。采用Annexin-V染色和免疫印跡實驗可觀察到膽管癌細(xì)胞系中大部分細(xì)胞死亡，用CAPE體外處理膽管癌細(xì)胞可觀察到抗凋亡標(biāo)志物Bcl-2表達(dá)減少，促凋亡標(biāo)志物Bcl-2相關(guān)X蛋白顯著增加，證實CAPE具有抗膽管癌細(xì)胞的作用[37]。在體內(nèi)研究中，CAPE抑制腫瘤生長的同時延長了腫瘤潛伏期[37]。在腫瘤樣品中，CAPE導(dǎo)致膽管癌細(xì)胞凋亡。體內(nèi)外實驗均證明，CAPE增加了細(xì)胞凋亡，減少膽管癌細(xì)胞的生長。對其他器官(肺、心臟、腎、胃和腸)的評估顯示，CAPE長期治療無毒性或繼發(fā)效應(yīng)，且在整個研究中具有良好的耐受性[37]。該實驗證明了CAPE在抗腫瘤方面具有良好的特異性，不良反應(yīng)少，可作為一種潛在的抗癌藥物在腫瘤治療中發(fā)揮獨特的功效。

2.9口腔癌及鼻咽癌 口腔癌是世界上最常見的10種癌癥之一,而口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)是最常見的口腔癌類型[38]。有學(xué)者研究了CAPE抗OSCC的分子機(jī)制，其中Akt信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的下調(diào)，F(xiàn)orkhead盒O1磷酸化、缺氧誘導(dǎo)因子-1α等已被證明有助于CAPE介導(dǎo)的對OSCC的抗腫瘤作用[39-41]。而另有研究發(fā)現(xiàn)，CAPE可通過磷酸化胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2激活MAPK信號通路，增加N-MYC下游調(diào)節(jié)基因(N-MYC down stream regulated gene,NDRG)1的表達(dá)，從而抑制OSCC細(xì)胞生長[42]。

NDRG屬于細(xì)胞溶質(zhì)蛋白家族，其作用涉及多種生理過程。NDRG1為NDRG家族的一員，屬于腫瘤抑制基因。Kanda等[43]的研究證實，鼻咽癌患者中NDRG1的表達(dá)較少，而CAPE通過MAPK途徑上調(diào)NDRG1的表達(dá)以減弱鼻咽癌細(xì)胞的增殖和侵襲[44]。在鼻咽癌細(xì)胞中，CAPE還可抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(transductor and activator of transcription 3，STAT3)的活性。STAT3是一種轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)參與實體瘤發(fā)展的多種基因的表達(dá)。STAT3的過表達(dá)和組成型活化參與了鼻咽癌的發(fā)生，而STAT3抑制劑抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖和生長[44]。在該研究中，CAPE明顯減少STAT3的磷酸化，并抑制STAT3的活性，從而抑制鼻咽癌細(xì)胞的生長[44]。

2.10黑素瘤 惡性黑素瘤是致死率最高的一種皮膚惡性腫瘤，目前已成為世界上發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一,年增長率為3%～5%[45]。黑素瘤進(jìn)展迅速，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移很難治愈，5年生存率<20%[46]。目前黑素瘤尚缺乏有效的治療手段，天然產(chǎn)物為其治療提供了新思路。有研究探討了CAPE作為抗黑素瘤藥物在5種體外黑素瘤細(xì)胞系B16-F0、B16F10、SK-MEL-28、SK-MEL-5和MeWo以及在C57BL/6小鼠皮膚B16-F0黑素瘤腫瘤模型中的功效，結(jié)果表明，CAPE可抑制黑素瘤細(xì)胞，且10 mg/(kg·d)的CAPE抗黑素瘤效果最為顯著[47]。Pramanik等[48]在前期研究中證實，CAPE可抑制黑素瘤細(xì)胞的生長，并誘導(dǎo)活性氧類物質(zhì)的產(chǎn)生。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，CAPE抑制小鼠中B16F0腫瘤異種移植物的生長，降低PI3K、Akt、哺乳運(yùn)動需帕霉素靶蛋白以及X-連鎖凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP)的磷酸化，并增強(qiáng)胱天蛋白酶3和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的切割[48]。用CAPE處理B16F0和SK-MEL-28黑素瘤細(xì)胞，抑制了酪氨酸458處的PI3K、絲氨酸241處的PDPK1、絲氨酸2448處的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白以及絲氨酸473處的Akt的活化，此外CAPE還下調(diào)了XIAP、生存素及Bcl-2的表達(dá)[48]。用Akt轉(zhuǎn)染細(xì)胞后，其過表達(dá)抑制了XIAP的減少，并阻斷了CAPE介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而XIAP的過表達(dá)進(jìn)一步減少了CAPE誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。綜上可知，CAPE通過抑制PI3K/Akt/XIAP途徑在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)黑素瘤細(xì)胞凋亡。

3 小 結(jié)

目前抗癌藥物價格昂貴、毒性大、不良反應(yīng)多，因此研究新的生物活性化合物具有重要意義。體內(nèi)和體外研究均表明，CAPE是一種極具前途的藥物，其作用于多種信號通路及分子靶點，具有抗腫瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性，且對正常細(xì)胞組織的影響小。CAPE良好的生物活性吸引了眾多學(xué)者的關(guān)注，其具有廣闊的應(yīng)用前景。但CAPE抗腫瘤活性的作用機(jī)制尚不清楚，其對凋亡信號通路中的信號分子影響的研究較少。此外，還需進(jìn)行單獨或與現(xiàn)有治療劑組合的臨床試驗來進(jìn)一步驗證CAPE的有效性，以期為CAPE在抗癌方面的應(yīng)用提供理論依據(jù)。