張鵬鵬，孟思寒，趙 宇，牟 杰,*

(1.徐州醫(yī)科大學 藥學院，江蘇 徐州 221000；2.江蘇省新藥研究與臨床藥學重點實驗室，江蘇 徐州 221000)

苯羥基化是碳氫鍵的直接氧化反應，其產(chǎn)物苯酚具有重要的工業(yè)價值，日益引起人們關(guān)注[1]。五氧化二釩/過氧化氫是被首次報道的催化苯羥基化反應的催化體系，產(chǎn)物苯酚的選擇性和原料苯的轉(zhuǎn)化率均只有23%[2]。釩-雜多鎢酸鹽K7NiV13O38是催化苯羥基化的均相催化體系，苯酚選擇性高達98%，但苯轉(zhuǎn)化率低于10%[3]。氧釩(Ⅴ)羥肟酸[1]和鉬磷酸[5]等均相催化體系也被陸續(xù)報道。在鉬磷酸催化的Fenton反應，苯酚產(chǎn)率可達28.1%。偏釩酸鈉及其氧化產(chǎn)物雙過氧釩酸鹽和單過氧釩酸鹽對氧化型羥基化反應均有催化作用，苯酚產(chǎn)率最高可達13.5%，選擇性達94%[6]。在三氟醋酸助催作用下，偏釩酸鋁或乙酰丙酮合釩和鋅粉還原劑共同作用，產(chǎn)生還原性釩氧化苯和甲烷催化羥基化反應[7]。助催化劑醌可有效提高feton反應中苯酚的產(chǎn)率[8]。含鈦介孔分子篩對苯氧化為苯酚具有選擇性，苯的轉(zhuǎn)化率達到68%，苯酚的選擇性達到98%[9]。含鐵(Ⅲ)雜多配合物的配體對Feton反應的效率起著引導作用。鐵(Ⅲ)與吡嗪-3-羧酸N-氧化物的復合物是Feton反應的有效催化劑，但苯的轉(zhuǎn)化率很低[10]。Meng等[11]設計了Fe/ZSM-5分子篩納米片體系，以NO2為氧化劑，沿著分子篩晶體的B方向減少活性中心的數(shù)量，能強烈地抑制苯酚的二次反應，相應抑制催化劑失活的程度，對苯的氧化具有高效的催化性能。因為苯酚通過分子篩晶格的擴散率明顯低于苯，因此選擇性的在限制產(chǎn)物擴散的基質(zhì)中嵌入高活性位點，可以同時實現(xiàn)高轉(zhuǎn)化率和選擇性。這些研究闡明鐵催化劑在選擇性碳氫化合物氧化中具有優(yōu)越的性能[12]，但無水氯化鐵和聚氧乙烯配體1∶2比例制備的水溶性催化劑，苯酚的產(chǎn)率不高，說明鐵基均相催化反應體系還有待開發(fā)[11]。

過氧化氫-苯雙相氧化體系中，鐵-吡嗪羧酸配合物的均相催化效果優(yōu)于傳統(tǒng)的Fenton試劑，苯酚選擇性達97%，但苯的轉(zhuǎn)化率只有8.6%，且更易生成副產(chǎn)物1,4-苯酚、苯醌和苯二酚[14]。研究表明催化劑在乙腈和水兩相體系中溶解度好，可重復使用[15]，但需要大量有機溶劑萃取產(chǎn)物，提純困難[16]。十二烷基苯磺酸鈉可使水-苯-醋酸形成微乳體系，苯酚選擇性高達92.9%，但苯轉(zhuǎn)化率僅為22%[17]。離子液體-水的均相催化體系中，苯的轉(zhuǎn)化率較低，后處理尤為困難[18]。反應控制相轉(zhuǎn)移催化劑K3PV4O24催化苯合成苯酚，苯酚選擇性達99%[19]。納米氧化釩團簇離子將O-自由基直接結(jié)合到氧化釩表面，并通過納米(VxOy)O-活性位點的催化，實現(xiàn)室溫下一步氧化制苯酚[20]。N-?；被嵋约鞍被岫目梢约せ畲呋瘎㏄450BM3，避免在苯羥基化中形成副產(chǎn)物[21]。Tada等[22]以NH3為氧化劑，在553 K下制備了活性N-間質(zhì)Re10簇用于苯羥基化反應，苯酚選擇性為91.6%～93.9%，在穩(wěn)態(tài)反應中轉(zhuǎn)化率為82.4%～87.7%。Acharyya等[23]發(fā)現(xiàn)以NH3活化苯和O2后，在堿/堿土金屬離子、過渡金屬離子和貴金屬離子中，β孔cc離子直徑大于0.3 nm的Cs+和Ru+在氣相單程反應過程中有良好的催化性能。Wang等[24]以醌胺聚合物無金屬無還原劑條件下氧化苯，苯酚產(chǎn)率約為15%。

為了降低成本，提高苯酚的收率和選擇性，本課題組嘗試醋酸亞鐵催化過氧化氫-苯雙相氧化體系，發(fā)現(xiàn)苯轉(zhuǎn)化率為17.3%，苯酚選擇性為92%[25]。在研究中發(fā)現(xiàn)膠束對于碳雜鍵的形成有明顯的催化作用[26]。在本實驗中，我們嘗試了以醋酸亞鐵膠束為均相催化劑，三氟醋酸為助催化劑，35%過氧化氫為氧化劑，在乙腈中形成均相體系，為苯羥基化制苯酚提供新的方法。

1 材料與方法

氣相色譜儀(HP 6890系列，HP-5毛細管柱，氫火焰檢測器)；氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(Agilent5973/6890N，GC-MS)。反應在密閉反應瓶中進行，用醋酸亞鐵催化，三氟醋酸助催化。0.007g(0.04 mmol)醋酸亞鐵和0.046g(0.4 mmol)三氟醋酸加入到1.6 mL (18 mmol)苯和11 mL乙腈混合物中。攪拌加熱到60℃后，用蠕動泵向混合物中加入18 mmol H2O2。每隔30 min采樣，用氣相色譜儀(HP 6890系列，HP-5毛細管柱，氫火焰檢測器)和氣質(zhì)聯(lián)用儀(Agilent5973/6890N，GC-MS)對反應后樣品進行定性和定量分析，以對照標準品在GC上的出峰時間確定產(chǎn)物。以苯為基準計算轉(zhuǎn)化率，檢測到的副產(chǎn)物有對苯二酚、鄰苯二酚、苯醌和痕量的聯(lián)苯(圖1)。

圖1 苯均相氧化反應的副產(chǎn)物

Fig.1 Side products of homogeneous benzene oxidation to phenol

2 結(jié)果與討論

不同金屬催化劑的活性篩選結(jié)果見圖2。比較苯轉(zhuǎn)化率和苯酚選擇性兩個因素可以看出：銅鹽和釩鹽選擇性不高，鐵鹽和釩鹽催化活性較高，鐵鹽催化活性和選擇性均比較高。例如醋酸鐵催化反應2 h后，苯轉(zhuǎn)化率為17%，而釩鹽催化反應24 h后，苯轉(zhuǎn)化率僅有16%。當使用鐵-釩或鐵-銅混合催化劑時，幾乎不發(fā)生反應，轉(zhuǎn)化率低于4%。

Reaction conditions: 0.04 mmol catalyst,4 h,0.4 mmol Trifluoroacetic acid,1.6 mL benzene,11 mL Acetonitrile,60℃,18 mmol of H2O2.* After 24 h of reaction time.

圖2 催化劑活性篩選結(jié)果

Fig 2 Comparison of activity of metal catalysts

反應溫度對苯羥基化反應的影響見圖3?？梢钥闯觯降霓D(zhuǎn)化率隨著溫度升高而增加，60℃時急劇增加，70℃時達峰值，為18.4%。繼續(xù)升溫苯轉(zhuǎn)化率反而降低，可能是溶劑和底物揮發(fā)導致的，因此本反應最好在高壓釜中進行。此外，溫度過高會發(fā)生過氧化氫分解的競爭反應，導致轉(zhuǎn)化率降低。產(chǎn)物苯酚的選擇性也受到溫度的影響，在40℃到90℃之間選擇性最高。在70℃時，過氧化氫會發(fā)生自分解反應[7]，導致產(chǎn)物選擇性明顯降低。

Reaction Conditions: 0.04 mmol Fe (II) acetate micells,0.4 mmol of Trifluoroacetic acid,11 mL Acetonitrile,1.6 mL Benzene,4 h,18 mmol of H2O2

圖3 溫度對苯羥基化反應的影響

Fig.3 Effects of temperature on the oxidation of Benzene

鐵催化劑和反應底物的投料比對苯轉(zhuǎn)化率的影響見表1。由表可知，苯的轉(zhuǎn)化率隨鐵催化劑用量的增加而增加，當鐵催化劑與反應物投料比為1∶450時，苯的轉(zhuǎn)化率達到16.5%，繼續(xù)增加催化劑用量，轉(zhuǎn)化率下降，反應選擇性也隨之降低，可能是因為過量的鐵會催化過氧化氫的自分解。

表1 鐵鹽用量對苯氧化反應的影響

注：Reaction conditions: 11 mL Acetonitrile,1.6ml Benzene,60℃,4 h,0.4 mmol of trifluroacetic acid,18 mmol of H2O2。

助催化劑用量對苯轉(zhuǎn)化率和苯酚選擇性的影響見圖4。在反應開始時，沒有三氟醋酸作為助催化劑，苯的轉(zhuǎn)化率僅為1.6%。無助催化劑三氟醋酸，即使催化劑醋酸亞鐵的用量增加1倍，苯的轉(zhuǎn)化率并無明顯增加。加入過量的催化劑和助催化劑，24 h后苯的轉(zhuǎn)化率提高到25%?？赡苁且驗榇呋瘎┐姿醽嗚F不溶于反應體系，加入三氟醋酸后，有助于醋酸亞鐵與反應介質(zhì)形成均相體系。圖4可見加入0.4 mmol三氟醋酸后，苯的轉(zhuǎn)化率最高達16%，苯酚選擇性為92%，繼續(xù)增加三氟醋酸用量，苯轉(zhuǎn)化率反而下降。由此可知，助催化劑最佳用量為0.4 mmol (30 μL)。

Reaction conditions: 0.04 mmol Fe (II) acetate,1.6 mL of benzene,11 mL Acetonitrile,60℃,4 h,18 mmol of H2O2

圖4 助催化劑用量對苯羥基化反應的影響

Fig.4 Influence of the amount of co-catalyst on benzene oxidation.

助催化劑加入時機對苯轉(zhuǎn)化率的影響見圖5。在反應開始階段就加入催化劑和助催化劑，苯的轉(zhuǎn)化率明顯高于在反應中間階段加入催化劑和助催化劑。說明苯轉(zhuǎn)化率的提高依賴于添加的助催化劑。

Reaction conditions: 11 mL Acetonitrile,1.6ml Benzene,60℃,4 h,0.4 mmol of trifluroacetic acid,18 mmol of H2O2

圖5 加入催化劑和助催化劑對苯羥基化反應的影響

Fig.5 Influence of the addition of catalyst and co-catalyst

苯和過氧化氫的投料比對苯羥基化反應的影響見表2。隨著氧化劑用量的增加，即苯和過氧化氫的投料比從1∶1增加到1∶3，苯酚選擇性從93%升高到97%，但苯轉(zhuǎn)化率卻從18%降至10%，副產(chǎn)物為對苯二酚、鄰苯二酚和1,4-氫醌?？赡苁怯捎谶^氧化氫濃度過大有利于發(fā)生自分解反應。

表2 氧化劑用量對苯羥基化反應的影響

注：Reaction Conditions: 0.04 mmol Fe (II) acetate,60℃,11mL Acetonitrile,0.4 mmol Trifluoroacetic acid,1.6 mL Benzene,4 h

溶劑對均相催化的苯羥化反應的影響見表3。以丙酮為溶劑時，苯轉(zhuǎn)化率和苯酚選擇性均不高。選擇能與酚形成復合物的環(huán)丁砜為溶劑時，苯轉(zhuǎn)化率提高，但苯酚選擇性降低。環(huán)丁砜為高偶極距、高介電常數(shù)的非質(zhì)子溶劑，選用DMSO和二氧六環(huán)等極性非質(zhì)子溶劑，苯羥基化反應均被抑制。乙腈為溶劑時，苯轉(zhuǎn)化率比在丙酮中提高16倍，苯酚選擇性高達92%，說明以過氧化氫為氧化劑時，乙腈是均相催化苯羥基化反應的最佳溶劑，可能是因為乙腈有助于苯和過氧化氫形成均相體系，穩(wěn)定生成中間產(chǎn)物。

表3 溶劑對苯均相羥基化的影響

注：Reaction conditions: 0.04 mmol catalyst,1.6 mL of benzene,11 mL Acetonitrile,60℃,4 h,0.4 mmol of trifluoroacetic acid,18 mmol of oxidant

3 結(jié)論

在硫酸亞鐵和三氟醋酸的催化下，苯羥基化反應一般在兩相體系中進行，產(chǎn)物苯酚在水相和有機相中都有分布，萃取過程復雜且結(jié)果不可靠。本反應以乙腈為溶劑，三氟醋酸與醋酸亞鐵在乙腈中形成均相催化體系，有利于反應的進行。本反應體系的最佳反應條件為：原料苯18 mmol，H2O218 mmol，催化劑醋酸亞鐵0.04 mmol，助催化劑三氟醋酸0.4 mmol，溶劑乙腈11 mL，即原料苯和氧化劑過氧化氫的物質(zhì)的量比約為1∶1，催化劑和原料的物質(zhì)的量比約為1∶450，催化反應溫度為60℃，羥化適宜的反應時間為4 h時，苯轉(zhuǎn)化率為18%，苯酚選擇性達89%。