黃曉妹 王洪偉

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的任何程度的糖耐量異常[1]。研究表明，GDM的發(fā)生率呈逐年上升趨勢，在不同國家和地區(qū)占1%～28%[2]。GDM是嚴(yán)重威脅母嬰健康的主要妊娠期并發(fā)癥之一，不僅與子癇前期、羊水過多、急診剖宮產(chǎn)及產(chǎn)傷等不良妊娠結(jié)局有關(guān)，也與胎兒死亡、巨大兒、新生兒高膽紅素血癥、新生兒低血糖等有關(guān)；同時(shí)還會(huì)增加GDM孕婦及其后代發(fā)生代謝性疾病如2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。早期識(shí)別GDM高危人群，并給予早期干預(yù)與管理能降低GDM的發(fā)病率，從而保證母嬰健康[3-4]。因此，GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測是目前國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)[5]。

胱抑素C（cystatin C，CysC）是胱氨酸蛋白酶抑制劑，由人類有核細(xì)胞產(chǎn)生，在腎小球?yàn)V過，并在近端腎小管細(xì)胞中重吸收，被認(rèn)為是一種比血肌酐更靈敏的腎功能評(píng)估的標(biāo)志物，高水平CysC可引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成，因此也是心血管疾病及2型糖尿病慢性并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病變、下肢缺血、周圍神經(jīng)病變等的危險(xiǎn)因素[6-8]。最近研究發(fā)現(xiàn)，血清CysC水平升高可以預(yù)測2型糖尿病的發(fā)生及發(fā)展，而且血清CysC水平與GDM之間存在一定相關(guān)性[9-10]。但迄今為止，較少有學(xué)者對血清CysC在GDM早期診斷中的價(jià)值進(jìn)行研究。因此，本研究旨在探討GDM孕婦血清CysC水平的變化，并分析其對GDM的預(yù)測價(jià)值，為GDM的早期診斷及干預(yù)提供理論依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2016年1月至2019年8月在本院就診的孕婦340例，入選者均于妊娠24～28周首次行75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；本人及家屬均知情同意。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2014年我國GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）≥5.1mmol/L，餐后1h 血糖 （postprandial 1 hour blood glucose，1hPG）≥10.0mmol/L，2hPG≥8.5mmol/L，符合3項(xiàng)中任何1項(xiàng)即可診斷為GDM。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）多胎妊娠，妊娠前已有高血壓、血脂代謝紊亂、糖代謝異常等；（2）伴有多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等內(nèi)分泌疾病；（3）急慢性心、肝、腎等重要臟器疾?。唬?）有糖尿病家族史，近期使用影響糖代謝的藥物；（5）不配合檢查及隨訪者。

1.2 分組 根據(jù)孕婦是否發(fā)生GDM分為GDM組和正常糖耐量組（normal glucose tolerance，NGT）組。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料收集 記錄孕婦年齡、家族史、慢性基礎(chǔ)疾病史、妊娠生育史、孕次、孕周及飲食習(xí)慣。囑孕婦脫鞋帽，穿單衣，測量身高、體重，計(jì)算BMI，BMI=體重（kg）/身高2（m2）。安靜狀態(tài)下應(yīng)用血壓計(jì)測量右肱動(dòng)脈血壓（mmHg，1mmHg=0.133kPa），測 2次取平均值。

1.3.2 OGTT實(shí)驗(yàn)及生化指標(biāo)檢測 受試者隔夜禁食8～10h后行OGTT實(shí)驗(yàn)。具體操作如下：先留取空腹靜脈血，分別檢測 FPG、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1C，HbA1C）、CysC及其他生化指標(biāo)；然后將75g無水葡萄糖粉溶于250ml水中，囑受檢者快速飲完，分別留取服糖后1、2h靜脈血，測定1hPG及2hPG[5]。根據(jù)FPG和FINS值計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）及胰島B細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-B），HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5，HOMA-B=20×FINS（mU/L）/[FPG（mmol/L）-3.5]。

1.3.3 血清CysC水平檢測 入選孕婦于清晨空腹抽取靜脈血5ml，采用免疫比濁法測定血清CysC水平，參考范圍 0.51～1.09mg/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0及MedCalc 15.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較比較采用χ2檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性分析采用直線秩相關(guān)；采用logistic回歸分析GDM相關(guān)的危險(xiǎn)因素；采用ROC曲線分析各指標(biāo)對GDM發(fā)生的預(yù)測價(jià)值，并采用Z檢驗(yàn)比較不同指標(biāo)的曲線下面積（area under curve，AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦臨床資料比較 本研究共納入340例符合研究標(biāo)準(zhǔn)且資料完整的孕婦，其中83例孕婦診斷為GDM，GDM發(fā)生率為24.4%。GDM組和NGT組孕婦的臨床資料比較結(jié)果顯示，GDM組孕婦的年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、FPG、1hPG、2hPG、HbA1C、HOMA-IR、CysC及TG均明顯高于NGT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

2.2 血清CysC水平與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 直線秩相關(guān)分析顯示，血清CysC水平與GDM的發(fā)病率（r=0.462）、BMI（r=0.346）、FPG（r=0.264）、1hPG（r=0.384）、2hPG（r=0.344）、HbA1c（r=0.365）、HOMA-IR（r=0.462）及TG（r=0.245）均呈正相關(guān)（均 P＜0.01）。

2.3 孕婦發(fā)生GDM的多因素logistic回歸分析 為進(jìn)一步明確孕婦發(fā)生GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以是否發(fā)生GDM作為因變量，將孕婦發(fā)生GDM的可能危險(xiǎn)因素納入多因素logistic回歸模型進(jìn)一步分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、FPG、血清CysC水平及HOMA-IR為GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表1 GDM組和NGT組孕婦臨床資料比較

表2 孕婦發(fā)生GDM的多因素logistic回歸分析

2.4 血清CysC水平、FPG及HOMA-IR診斷GDM的ROC曲線 血清CysC水平、FPG及HOMA-IR診斷GDM的 AUC 分別為 0.855（95%CI：0.813～0.891，P＜0.01）、0.750（95%CI:0.701～0.795，P＜0.01）及 0.687（95%CI:0.635～0.736，P＜0.01）；CysC 的 AUC 明顯大于 FPG 及HOMA-IR，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.745，P＜0.01；Z=4.205，P＜0.01）；FPG及HOMA-IR的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.699，P＞0.05）。以血清CysC水平0.80mg/L作為診斷的臨界值，靈敏度為0.80，特異度為0.72，見圖1。

圖1 血清CysC水平、FPG及HOMA-IR診斷GDM的ROC曲線

3 討論

GDM是一種糖尿病前期狀態(tài)，可以認(rèn)為是一種胰島素抵抗綜合征，也是嚴(yán)重威脅母嬰健康的產(chǎn)科并發(fā)癥之一[11]。目前GDM的病因及相關(guān)發(fā)病機(jī)制尚未明確，但有研究表明，GDM的發(fā)病機(jī)制與與2型糖尿病相似，與胰島素抵抗密切相關(guān)，妊娠期間孕婦體內(nèi)孕激素、雌激素、皮質(zhì)醇、胎盤生乳素等抗胰島素樣物質(zhì)增加，孕婦對胰島素的敏感性逐漸下降，導(dǎo)致胰島素抵抗逐漸加重，機(jī)體對胰島素的敏感性逐漸下降[2]。研究也證實(shí)，早期發(fā)現(xiàn)GDM孕婦并對血糖進(jìn)行積極干預(yù)可明顯改善妊娠結(jié)局[3-4]。由于孕婦發(fā)生GDM多無典型的臨床癥狀，且臨床尚無準(zhǔn)確可靠的早期預(yù)測指標(biāo)，再加上GDM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、高危因素眾多，目前國內(nèi)外對GDM篩查的人群選擇、時(shí)間選擇，以及GDM的診斷方法與診斷標(biāo)準(zhǔn)等仍存在爭議[12]。因此，尋找GDM早期篩查或診斷的指標(biāo)仍為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。CysC是一種胱氨酸蛋白酶抑制劑，可有效用于腎功能不全、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及炎癥狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[6]。研究已證實(shí)，血清CysC水平升高可以預(yù)測2型糖尿病的發(fā)病及發(fā)展[7]，而且與代謝綜合征的不同組分相關(guān)[13]。在GDM方面，目前大部分研究集中在妊娠期間血清CysC水平對腎功能不全或先兆子癇的預(yù)測，及其與胰島素抵抗的相關(guān)性[14-15]，而關(guān)于血清CysC水平對GDM的預(yù)測作用尚未見報(bào)道。因此，本研究對孕期24～28周行OGTT篩查的孕婦資料進(jìn)行分析，探討血清CysC水平對GDM的預(yù)測價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，GDM的發(fā)生率為24.4%，與既往研究基本一致[2]；GDM組孕婦的年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、FPG、1hPG、2hPG、HbA1C、HOMA-IR、CysC 及 TG均明顯高于NGT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步作logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、FPG、HOMA-IR及CysC是孕婦發(fā)生GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明FPG、HOMA-IR及CysC有可能是篩查GDM的敏感指標(biāo)，對GDM的診斷有較大優(yōu)勢。同時(shí)血清CysC水平與GDM的發(fā)病率、BMI、FPG、1hPG、2hPG、HbA1C、HOMA-IR 及TG呈正相關(guān)。張利軍等[15]研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者血清CysC的水平明顯高于健康孕婦，而且血清CysC的水平與HOMA-IR呈明顯正相關(guān)，這與本研究結(jié)果一致。FPG、1hPG及2hPG反映部分糖代謝，降低血糖可降低胰島素抵抗和氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮功能。因此，胰島素治療是治療GDM的基石，也具有抗炎作用。GDM組平均收縮壓及舒張壓水平高于NGT組，說明GDM狀態(tài)可能也是先兆子癇等其他妊娠并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。

血清CysC可能在GDM的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定的作用。既往研究表明，血清CysC水平可能與代謝綜合征患者代謝異常指標(biāo)的數(shù)量高度相關(guān)[11]，有4～5個(gè)代謝異常指標(biāo)的患者血清CysC水平最高，隨著代謝異常指標(biāo)數(shù)量的減少，血清CysC水平呈線性下降。本研究也發(fā)現(xiàn)，血清CysC水平與孕婦BMI及TG呈正相關(guān)。因此，GDM作為代謝綜合征主要組成部分，似乎直接受到血清CysC水平升高的影響。既往研究還發(fā)現(xiàn)，血清CysC水平與胰島素抵抗呈顯著正相關(guān)[15]。本研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，而胰島素抵抗可能正是GDM發(fā)病的主要機(jī)制。血清CysC可直接影響肝臟細(xì)胞胰島素信號(hào)傳遞，誘導(dǎo)胰島素抵抗[16]，因此，血清CysC水平升高可能通過增加胰島素抵抗，從而介導(dǎo)GDM。但在本研究中，CysC水平與HOMA-B并無相關(guān)性，可能是HOMA-B評(píng)價(jià)胰島B細(xì)胞功能的靈敏度不同，也可能胰島素分泌缺陷是GDM更嚴(yán)重的表現(xiàn)。

研究發(fā)現(xiàn)，利用一些特異性的篩查項(xiàng)目，對早期發(fā)現(xiàn)、早期預(yù)防GDM及監(jiān)控病情發(fā)展具有積極的意義。研究也證實(shí)，F(xiàn)PG及HOMA-IR均能作為篩查GDM的敏感指標(biāo)[17-18]。本研究結(jié)果提示，F(xiàn)PG及HOMA-IR對于診斷GDM均具有一定的價(jià)值；而血清CysC診斷GDM的AUC明顯大于FPG及HOMA-IR，更有利于GDM患者的早期診斷；以血清CysC水平0.80mg/L作為診斷的臨界值，靈敏度為0.80，特異度為0.72。因此，對血清CysC水平高于0.80mg/L的孕婦進(jìn)行飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，并加強(qiáng)血糖監(jiān)測，對預(yù)防GDM的發(fā)生有積極的作用。

綜上所述，本研究進(jìn)一步證實(shí)了血清CysC水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)，其是GDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為預(yù)測GDM發(fā)生的良好指標(biāo)。但本研究存在一定局限性，首先，本研究樣本量相對較小，尤其是GDM孕婦；其次作為一項(xiàng)橫斷面研究，未能排除GDM的一些其他混雜因素，如飲食、體力活動(dòng)及糖尿病家族史等。因此，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究，以更深入了解血清CysC對于GDM的臨床價(jià)值和意義。