茅溢恒,蘇敏,袁鵬

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是由于各種病因所致的心肌收縮力減低,導(dǎo)致心輸出量減少、組織缺氧的一種復(fù)雜的臨床綜合征,其主要臨床表現(xiàn)是呼吸困難和疲乏[1]。慢性心力衰竭的發(fā)病率逐年提升，是一個日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，心力衰竭的流行已經(jīng)造成了嚴(yán)重的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在發(fā)達(dá)國家70歲及以上的人群中，CHF的發(fā)病率達(dá)到了10%[2]。目前，全球估計(jì)HF患病人數(shù)超過3770萬人，每年診斷出870,000例新病例[3]?，F(xiàn)代基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療方法和護(hù)理質(zhì)量的進(jìn)步大大改善了心衰患者的預(yù)后，1979年至2000年間，CHF的絕對5年生存率增加了9%，但CHF的發(fā)生和致死性仍然是醫(yī)療保健的重要問題，頻繁入院對患者的日常生活和社會活動產(chǎn)生了巨大的負(fù)面影響[4]。盡管美國心臟協(xié)會已經(jīng)將久坐不動的生活方式作為心血管疾病的主要可改變風(fēng)險因素，但相當(dāng)大比例的人群的身體活動水平非常低。對急性有氧運(yùn)動刺激的適當(dāng)反應(yīng)需要來自肺、呼吸、骨骼肌和心血管系統(tǒng)的相互配合，而心臟收縮或舒張功能受損，則會造成由于疲勞和/或呼吸短促而導(dǎo)致的運(yùn)動不耐受[5]。在過去的10年中，通過幾項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，確定了心臟運(yùn)動康復(fù)訓(xùn)練對美國紐約心臟協(xié)會(New York Heart Asociation, NYHA)分級Ⅱ級和Ⅲ級的穩(wěn)定期CHF患者是有益的[6]。我院康復(fù)科觀察了高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練(high intensity interval training，HIIT)/中等強(qiáng)度持續(xù)運(yùn)動訓(xùn)練(moderate-intensity continuous training，MCT)[7]和常規(guī)鍛煉(recommendation of regular exercise，RRE)對CHF患者的有效性和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取無錫市人民醫(yī)院自2016年5月～2018年1月收治的共254例慢性心力衰竭的患者，所有患者經(jīng)由心內(nèi)科門診入選。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為慢性心力衰竭的患者(休息或運(yùn)動時出現(xiàn)呼吸困難、乏力、下肢水腫癥狀及心動過速、呼吸急促、肺部啰音等體征，有超聲心動圖異常、腦鈉肽水平升高等心臟結(jié)構(gòu)或功能異常客觀證據(jù))[8]，NYHA分級Ⅱ～Ⅲ級，經(jīng)過完善的藥物治療并且病情穩(wěn)定者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1個月內(nèi)曾因急性失代償性心力衰竭而住院治療的患者，合并其他內(nèi)科疾病對于運(yùn)動訓(xùn)練難以耐受者，因精神異?；蚱渌虿辉富螂y以配合完成運(yùn)動方案的患者。納入研究的患者以1∶1∶1的比例隨機(jī)分配至HIIT組、MCT組和RRE組，依據(jù)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行中心分層(缺血性和非缺血性)，以避免治療差異引起的偏倚。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)實(shí)施。所有患者均被認(rèn)為接受最佳藥理學(xué)治療方案。所有患者中，由于嚴(yán)重不良事件(serious adverse event，SAE)導(dǎo)致9人退出，7人則因聯(lián)系中斷導(dǎo)致退出或隨訪不完全。在12周后對仍在組中的238名患者進(jìn)行了評估，受監(jiān)督的運(yùn)動訓(xùn)練次數(shù)的中位數(shù)為35(34～36)次，其中HIIT組和MCT組為36次，RRE組為4(3～4)次。最終納入研究的患者例數(shù)為：HIIT組81例，MCT組83例，RRE組74例，基線臨床資料見表1。3組患者的基線臨床特征無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 方法 HIIT組和MCT組每周進(jìn)行3次監(jiān)護(hù)下的有氧運(yùn)動訓(xùn)練，在康復(fù)科的功率自行車進(jìn)行，共運(yùn)動干預(yù)12周。HIIT包括持續(xù)4min的高強(qiáng)度運(yùn)動，目標(biāo)是最大心率的90%～95%，間隔最大心率的60%～70%的持續(xù)3min主動恢復(fù)，共重復(fù)訓(xùn)練4次，包括熱身和放松運(yùn)動各5min，共計(jì)38min。MCT組則進(jìn)行持續(xù)的中等強(qiáng)度訓(xùn)練，目標(biāo)是最大心率的70%～75%，持續(xù)30min。經(jīng)預(yù)估，HIIT和MCT組能量消耗相似。根據(jù)目前治療指南的建議，隨機(jī)分配到RRE組的患者被建議在家鍛煉，根據(jù)個人情況選擇步行、上下樓梯、慢跑、踏車等形式，并且每三周參加一次中等強(qiáng)度訓(xùn)練，運(yùn)動強(qiáng)度為最高心率的60%～70%。運(yùn)動時均有心電血壓監(jiān)護(hù)。出現(xiàn)自覺不適癥狀、心電圖或血壓異常情況時及時終止運(yùn)動。在所有實(shí)驗(yàn)組中，在為期12周的干預(yù)后不再接受受監(jiān)督的運(yùn)動訓(xùn)練課程，但研究者每4周與參與者進(jìn)行電話聯(lián)系，以記錄臨床事件并鼓勵進(jìn)行活動，隨訪共進(jìn)行52周。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) 入組時采集患者醫(yī)療史、人體測量、體格檢查作為基線資料、入組時、入組后12周及52周時，分別記錄如下觀察指標(biāo)：①超聲心動圖：測量左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF，以百分?jǐn)?shù)表示)；②通過心肺運(yùn)動試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise testing，CPET)記錄峰值耗氧量(VO2peak，單位ml/(kg·min)、最大攝氧量時呼吸商(以比值表示)；③空腹采血測定氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP，單位ng/mL)； ④使用醫(yī)院焦慮和抑郁量表(Hospital anxiety and depression scale，HADS)、綜合情緒量表(Global Mood Scale，GMS)評估生活質(zhì)量。⑤研究終點(diǎn)：主要研究終點(diǎn)是通過超聲心動圖比較各組LVEDD從基線到12周的變化。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是左心室射血分?jǐn)?shù)和VO2peak的變化，后者也被認(rèn)為是訓(xùn)練效果的衡量標(biāo)準(zhǔn)。⑥運(yùn)動訓(xùn)練的安全性通過嚴(yán)重不良事件(serious adverse event，SAE)的比率來評估，SAE包括：a.全因和心血管死亡；b.需要住院或強(qiáng)化利尿治療的心力衰竭惡化；c.房性和室性心律失常；d.不穩(wěn)定性心絞痛；e.不適當(dāng)?shù)闹踩胧叫穆赊D(zhuǎn)復(fù)除顫器電擊；f.其他事件導(dǎo)致入院或臨床評估。在監(jiān)督運(yùn)動訓(xùn)練期間或訓(xùn)練后3h內(nèi)發(fā)生的SAE被認(rèn)為是與訓(xùn)練相關(guān)的[9]。

表1 3組患者基線臨床資料

LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，計(jì)量資料采用平均數(shù)(95%置信區(qū)間)表示，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)對計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料驗(yàn)證正態(tài)分布性和方差齊性，符合正態(tài)分布和方差齊性的3組計(jì)量數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析，以Bonferroni's或Fisher's LSD事后檢驗(yàn)方差分析進(jìn)行組間兩兩比較，不符合的采用秩和檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.05時有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 超聲心動圖和心肺運(yùn)動試驗(yàn) 3組LVEDD、LVEF、VO2peak、NT-proBNP等指標(biāo)從基線到12周、基線到52周的變化情況在各組間比較，見表2?；€～12周，LVEDD的變化HIIT組與MCT組比較、MCT組與RRE組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.420，0.330)，但HIIT組中LVEDD的變化明顯大于RRE組(P=0.040)；基線～12周，VO2peak的變化HIIT組與MCT組比較無明顯差異(P=0.680)，但HIIT組和MCT組較RRE組明顯升高(均P<0.05)；LVEF及最大攝氧量時呼吸商、NT-proBNP變化的差異情況3組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；€～52周，3組患者LVEDD、LVEF、VO2peak、最大攝氧量時呼吸商、NT-proBNP變化的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 生活質(zhì)量調(diào)查 在基線、入組12周和52周時，對3組患者進(jìn)行生活質(zhì)量評估，醫(yī)院焦慮和抑郁量表、綜合情緒量表均未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表3。

2.3 SAE發(fā)生情況 在12周的運(yùn)動干預(yù)期間，3組患者之間SAE發(fā)生情況沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異；在13～52周隨訪期間，MCT組患者因心力衰竭惡化的入院率較RRE組和HIIT組明顯降低(均P<0.05)，其余指標(biāo)未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表4?；€～52周的SAE患者總數(shù)3組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。52周時判定為因運(yùn)動訓(xùn)練引起的SAE事件數(shù)如下：HIIT，3例；RRE，1例；MCT，3例，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

心衰康復(fù)計(jì)劃主要包括運(yùn)動訓(xùn)練、危險因素干預(yù)和心理護(hù)理，并對這些高風(fēng)險患者進(jìn)行密切隨訪和精細(xì)藥物調(diào)整[10]。大多數(shù)慢性心力衰竭治療指南建議將運(yùn)動訓(xùn)練作為穩(wěn)定慢性心力衰竭患者的有效干預(yù)措施[11]。盡管如此，醫(yī)學(xué)界對于接受運(yùn)動訓(xùn)練作為患者管理的一部分仍有所疑慮，許多醫(yī)生仍然擔(dān)心高強(qiáng)度的運(yùn)動計(jì)劃可能是慢性心力衰竭惡化的風(fēng)險因素。在本研究中，對HIIT、MCT和RRE對慢性心力衰竭患者的有效性和安全性進(jìn)行了探究，并分析三者對于慢性心力衰竭患者心臟尺寸和功能的影響，為在中國慢性心力衰竭患者中開展多中心大樣本隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)提供理論依據(jù)。本研究中，HIIT、MCT和RRE均使患者的LVEDD、VO2peak等獲得改善，但除了運(yùn)動作為藥物治療的輔助治療方式的作用以外，也與患者接受規(guī)范的藥物治療有關(guān)。HIIT組中LVEDD的變化與MCT組沒有顯著差異，但明顯大于RRE組，而MCT組與RRE組相比，LVEDD的變化沒有顯著差異，這一結(jié)果也佐證了HIIT與逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)的相關(guān)性，但本研究中HIIT和MCT對于逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)的具體作用并沒有明顯差異。目前的研究在這一問題上還存在爭議，HIIT對逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)的作用可能與運(yùn)動方案和強(qiáng)度有關(guān)，但由于研究者們采用的方案各不相同，無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致結(jié)論也各不相同。本研究發(fā)現(xiàn)12周運(yùn)動訓(xùn)練期間HIIT和MCT可以在相似程度上顯著改善CHF患者峰值攝氧量，顯著提高慢性心力衰竭患者通氣能力，對于CHF患者的預(yù)后具有積極意義。52周時3組患者VO2peak已無明顯差異，說明運(yùn)動訓(xùn)練對于VO2peak的改善作用可能受運(yùn)動訓(xùn)練時間的影響，這些與部分研究者的結(jié)果相類似[12]。在本研究中，并未觀察到明顯的生活質(zhì)量改善，3組患者的生活質(zhì)量評分結(jié)果類似，這可能與RRE組也進(jìn)行了一定程度的運(yùn)動鍛煉相關(guān)，而不是部分研究中采用靜坐患者作為對照。安全性方面，本研究中HIIT和MCT的安全性較RRE并沒有明顯的劣勢，未發(fā)現(xiàn)HIIT組患者出現(xiàn)明顯的SAE發(fā)生率升高，運(yùn)動訓(xùn)練相關(guān)的SAE在各組間也未見明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能意味著本研究中所使用的HIIT方案是安全可靠的，但可能是因?yàn)楸狙芯恐谢颊咛卣骱?或訓(xùn)練方案的差異，也可能是因?yàn)镠IIT組的運(yùn)動強(qiáng)度還未到達(dá)臨界風(fēng)險，而想要探究HIIT的安全性，還需要更加細(xì)化的運(yùn)動強(qiáng)度分級，但同時，復(fù)雜的運(yùn)動訓(xùn)練計(jì)劃又會影響患者的依從性，這些都導(dǎo)致了研究HIIT安全性的困難[13]。目前還有許多問題未見解決，比如大量的研究結(jié)果來自于歐美人群，國內(nèi)的研究較少，人群差異是否會對研究結(jié)果造成影響還不明確，需要在中國CHF患者中開展多中心大樣本隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)；本研究中HIIT和MCT對于LVEDD的改善作用并沒有明顯差異，LVEF的變化在各組未出現(xiàn)顯著性差異，因此HIIT對心臟尺寸和功能的影響仍然不確定，慢性心衰相關(guān)的分子標(biāo)志物如NT-proBNP與運(yùn)動訓(xùn)練的相關(guān)性還需要進(jìn)一步的探究，HIIT的安全性也需要更進(jìn)一步的考證。我們會繼續(xù)關(guān)注和跟進(jìn)相關(guān)研究進(jìn)展。

表2 基線～12周和基線～52周3組患者超聲心動圖、心肺測試指標(biāo)及NT-proBNP變化的組間比較

與RRE組比較，aP<0.05

表3 3組患者入組前后生活質(zhì)量調(diào)查結(jié)果比較

表4 3組患者SAE發(fā)生情況比較 例(%)

與RRE組及HIIT組比較，aP<0.05