曹雅 陳雨婕 王寧

西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安710021

應(yīng)激是一種非特異性、適應(yīng)性的全身性反應(yīng)。應(yīng)激又可分為急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激，慢性應(yīng)激又可以分為生理性應(yīng)激（如疼痛）和心理性應(yīng)激（如壓力），Selye 提出，盡管應(yīng)激源不同，應(yīng)激也會(huì)通過(guò)一些共同非特異性的變化如某些神經(jīng)內(nèi)分泌軸發(fā)揮作用［1-2]。神經(jīng)-內(nèi)分泌軸是代謝和維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)，重要的神經(jīng)內(nèi)分泌軸包括下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（hypothalamus-pituitary-adrenal cortex system，HPAC）和藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)軸（locus credulous-sympatheticadrenal，LSAM）。腎上腺髓質(zhì)在外周通過(guò)去甲腎上腺素使消化道血管收縮，造成應(yīng)激性潰瘍，應(yīng)激性潰瘍會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)［3]，腸道是人體的“第二大腦”，腸道環(huán)境將直接影響人體的健康狀態(tài)，而腸道環(huán)境主要由腸道菌群決定。研究表明，腸道菌群環(huán)境的紊亂與心理應(yīng)激有關(guān)，而這將可能誘導(dǎo)肥胖癥發(fā)生［4-5]。腸道菌群的失調(diào)會(huì)通過(guò)腸腦軸進(jìn)而影響中樞，故將中樞和腸道視為一個(gè)整體，以此來(lái)闡明應(yīng)激和代謝性疾病的關(guān)系。本研究主要闡述心理性應(yīng)激通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）軸造成代謝紊亂的原因和通過(guò)腸道菌群引起代謝紊亂的機(jī)制。

1 心理性應(yīng)激通過(guò)下丘腦產(chǎn)生激素影響代謝

下丘腦可調(diào)節(jié)多種生理功能，其中包含攝食行為、情緒調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌活動(dòng)。情緒性應(yīng)激導(dǎo)致的情緒性飲食可能是由腦內(nèi)多巴胺產(chǎn)生的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)所誘發(fā)，此時(shí)更容易攝入高脂高糖食物而造成肥胖，且青春期女性比男性更容易出現(xiàn)情緒性飲食［6]。下丘腦不僅影響攝食行為，也可通過(guò)激素調(diào)節(jié)引起代謝紊亂。HPA 軸是應(yīng)激時(shí)導(dǎo)致代謝紊亂的關(guān)鍵，HPA 軸終末端釋放的糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸（hypothalamus-pituitary-thyroid，HPT）和HPA 使激素之間相互聯(lián)系，構(gòu)成一個(gè)整體［7]。急性應(yīng)激時(shí)，糖皮質(zhì)激素急劇增加［8]，而在Deng 等［9]的研究中，急劇的糖皮質(zhì)激素增加后，下丘腦弓狀核分泌的血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶（serum and glucocorticoid regulated kinase，SGK）-1 減少，通過(guò)SGK-1/FOXO3 信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)使得脂肪聚集。然而在慢性應(yīng)激中，下丘腦阿黑皮素原（proopiomelan-ocortin，POMC）neurons 表達(dá)的SGK-1 的變化不明，說(shuō)明急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激在糖皮質(zhì)激素分泌增加時(shí)造成代謝紊亂的機(jī)制不全相同，可能是由于在慢性應(yīng)激中糖皮質(zhì)激素大量持久的釋放使糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）下調(diào)，導(dǎo)致HPA 軸的負(fù)反饋機(jī)制失調(diào)使得糖皮質(zhì)激素濃度持續(xù)高水平。胎兒、兒童和青少年處于應(yīng)激狀態(tài)下高濃度的兒茶酚胺和皮質(zhì)醇可能會(huì)加速大腦神經(jīng)元如位于邊緣系統(tǒng)的抑制攝食的杏仁核出現(xiàn)形態(tài)功能障礙，導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力下降或是認(rèn)知的改變進(jìn)而促進(jìn)攝食行為導(dǎo)致肥胖［10-12]。文獻(xiàn)報(bào)道，青少年受到社會(huì)心理應(yīng)激后容易通過(guò)內(nèi)分泌或者攝食行為的改變引起肥胖，且應(yīng)激、肥胖、抑郁三者之間存在關(guān)聯(lián)性［7]。

POMC 神經(jīng)元是一種分泌內(nèi)源性阿片肽前體的神經(jīng)元，參與食欲的抑制，它是下丘腦弓狀核的一級(jí)核團(tuán)。神經(jīng)肽Y（neuropeptide，NPY）神經(jīng)元是另一種也存在于下丘腦弓狀核的分泌具有促進(jìn)攝食作用的NPY的神經(jīng)元［12]。神經(jīng)肽Y 解鎖脂肪細(xì)胞Y2 受體，刺激細(xì)胞成倍成體積增長(zhǎng)。反之，關(guān)閉這些受體會(huì)阻止脂肪增長(zhǎng)或?qū)е轮炯?xì)胞凋亡，在猴子體內(nèi)注入神經(jīng)肽Y，在注射部位出現(xiàn)了脂肪沉積［13]。實(shí)驗(yàn)證明應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)肽Y 在體內(nèi)增多，尤其是慢性壓力，一方面對(duì)抗應(yīng)激帶來(lái)的不利影響，另一方面促進(jìn)代謝性疾病的發(fā)生，長(zhǎng)期處于慢性壓力下的猴子更容易發(fā)生動(dòng)脈阻塞和代謝綜合征［14]。此外，糖皮質(zhì)激素與肥胖呈正反饋相互促進(jìn)作用，糖皮質(zhì)激素伴隨神經(jīng)肽Y 的增加而增加導(dǎo)致肥胖，而脂肪組織的增加又促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的分泌［15]。值得注意的是，有的實(shí)驗(yàn)證明女性在絕經(jīng)前雌激素水平高，可能通過(guò)降低神經(jīng)肽Y 達(dá)到“減肥”的效果，而有的實(shí)驗(yàn)則表明糖皮質(zhì)激素的增加更容易引起絕經(jīng)前女性的情緒性進(jìn)食導(dǎo)致肥胖［7，16]。提示在應(yīng)激中性別因素對(duì)代謝紊亂存在影響，又由于激素的種類不同，靶器官各有側(cè)重，且存在個(gè)體差異，因而論述性別因素對(duì)介導(dǎo)代謝紊亂的發(fā)展方向尚存在困難。同理，HPA 軸在應(yīng)激時(shí)造成的HPT 軸的變化與應(yīng)激的時(shí)長(zhǎng)、類型和強(qiáng)度等因素有關(guān)，故心理性應(yīng)激對(duì)代謝性疾病的發(fā)生有個(gè)體差異。綜上，激素尤其是糖皮質(zhì)激素在應(yīng)激導(dǎo)致的代謝紊亂中起著重要作用，且兩者相互影響，形成惡性循環(huán)。

2 心理性應(yīng)激通過(guò)腸道菌群影響代謝

腸腦軸是連接腸道與大腦的橋梁，腸道菌群在其中發(fā)揮著重要作用［17]。腸道菌群通過(guò)免疫途徑、神經(jīng)內(nèi)分泌途徑等間接方式或直接方式在此建立聯(lián)系［18]。

其一，通過(guò)免疫途徑。慢性應(yīng)激導(dǎo)致鼠腸道菌群多樣性下降，剩下的腸道菌群以格蘭氏陰性菌為主，如門(mén)類桿菌，變形桿菌［19]。腸道菌群通過(guò)免疫途徑使機(jī)體產(chǎn)生促炎因子來(lái)調(diào)控大腦，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，患有結(jié)腸炎的小鼠體內(nèi)促炎因子水平增高，并出現(xiàn)焦慮行為，而使用抗炎藥物可明顯改善其焦慮行為［20]。解釋腸道菌群誘發(fā)炎癥反應(yīng)的主要理論是［5]：以革蘭氏陰性桿菌占優(yōu)勢(shì)的腸道菌群失調(diào)誘發(fā)腸道局部的炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生過(guò)多的超氧陰離子，使得腸壁通透性增加；同時(shí)，肥大細(xì)胞中組氨酸脫羧生成組胺，組胺又作為血管擴(kuò)張劑使腸壁通透性進(jìn)一步加大，借此革蘭氏陰性菌及其釋放的內(nèi)毒素進(jìn)入血液，引起全身炎癥反應(yīng)。而機(jī)體釋放的炎癥相關(guān)細(xì)胞因子如TNF-α 和IL-6 使胰島素敏感性下降，胰島素分泌減少，這一過(guò)程與2 型糖尿病的發(fā)病有關(guān)［17]。因?yàn)樵? 型糖尿病患者的體內(nèi)發(fā)現(xiàn)IL-6等炎性因子水平升高，同時(shí)近年來(lái)的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明2 型糖尿病和肥胖都是導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)代謝紊亂的慢性低水平的炎癥反應(yīng)［21]，高血糖和肥胖又是代謝綜合征發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。代謝綜合征是蛋白質(zhì)、脂肪、糖類代謝發(fā)生紊亂而致的病理狀態(tài)，主要臨床癥狀為腹型肥胖、糖代謝異常、脂代謝異常及高血壓。胰島素抵抗是代謝綜合征發(fā)生的中心環(huán)節(jié)［22-23]。研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行過(guò)ROU-En-Y 手術(shù)的供體，將其糞便移植到有代謝綜合征患者的受體腸道內(nèi)，兩周后發(fā)現(xiàn)，受體體內(nèi)腸道微生物與對(duì)照組相比腸道菌群豐度增加，擬桿菌門(mén)、梭桿菌門(mén)、變形菌門(mén)和放線菌門(mén)富集［24]。腸道微生物中，擬桿菌門(mén)被稱為“瘦細(xì)菌”，同時(shí)患者體內(nèi)胰島素敏感性增加［25]，皮下脂肪組織炎癥反應(yīng)降低，提示被移植的腸道微生物組成對(duì)受體代謝過(guò)程存在影響［25-27]，故說(shuō)明腸道菌群不僅通過(guò)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，也通過(guò)促進(jìn)胰島素抵抗導(dǎo)致代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。另外，研究顯示，腸道菌群的改變除了引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，還可通過(guò)其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸，或者是膽汁酸鹽的濃度水平改變機(jī)體正常的代謝水平導(dǎo)致肥胖［17]。

其二，通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌途徑，腸道菌群通過(guò)Tolllike 受體調(diào)控腸道內(nèi)分泌細(xì)胞的活動(dòng)，如通過(guò)調(diào)節(jié)腸嗜鉻細(xì)胞來(lái)促進(jìn)5-羥色胺（hydroxytryptamine，5-HT）的分泌進(jìn)而參與調(diào)控大腦的情緒活動(dòng)［28]；文獻(xiàn)報(bào)道，心理應(yīng)激造模小鼠的5-HT 受體下降，小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力下降［29]，表明具有調(diào)節(jié)代謝作用的腸道菌群可反向作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)一步證實(shí)了腸道菌群平衡和大腦是兩個(gè)不可分割的整體。

除上述間接作用，腸道菌群的直接作用也影響代謝。趙立平等［30]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以上調(diào)fial 基因的表達(dá)，該基因表達(dá)使得脂肪細(xì)胞大量?jī)?chǔ)存脂肪；同時(shí)也會(huì)影響乙酰輔酶A 羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）-1 與ras 的活性，促進(jìn)脂肪的生成，相反，腸道菌群產(chǎn)生的醋酸鹽也在能量代謝中起著重要作用，它增加了GLP-1（ghcagons-like pepfide，GLP-1）含量。GLP-1 是一種腦腸分泌肽，可以通過(guò)抑制胃排空、減少腸蠕動(dòng)促進(jìn)減肥。同時(shí)急性腸道醋酸鹽灌流并混合其酵解產(chǎn)物短鏈脂肪酸，減少脂肪形成，促進(jìn)脂肪氧化，甚至發(fā)現(xiàn)其可以引起白色脂肪褐色化用于產(chǎn)熱［31]。與此同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激性高血壓的發(fā)生與腸道菌群的發(fā)病有關(guān)，因此類實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)激大鼠出現(xiàn)腸道菌群的紊亂，而后通過(guò)交感神經(jīng)活性的增加誘發(fā)高血壓［32]。高血壓也是發(fā)生代謝綜合征的重要因素和診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。因腸道菌群的種類不同，其參與代謝的主要機(jī)制也各不相同，從而產(chǎn)生抑制或促進(jìn)代謝性疾病發(fā)展的兩種不同的結(jié)果，而心理性應(yīng)激使腸道菌群豐度下降，更容易出現(xiàn)代謝紊亂而誘發(fā)代謝綜合征等疾病。

應(yīng)激時(shí)，腸L 細(xì)胞和中樞神經(jīng)元產(chǎn)生了GLP-1。其可促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）釋放，用于調(diào)節(jié)HPA 軸，維持HPA 軸的生理功能。同時(shí)也能負(fù)反饋調(diào)節(jié)其在急性應(yīng)激下的過(guò)強(qiáng)反應(yīng)。這也說(shuō)明了下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌途徑和腸腦軸在代謝方面有交互性和關(guān)聯(lián)性［33-34]。

3 小結(jié)

下丘腦是心理性應(yīng)激的核心部位，其在一部分青少年中促進(jìn)了應(yīng)激性攝食。且研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)期前的女性更容易因應(yīng)激攝入高脂高糖的食物造成肥胖［6]。同時(shí)，下丘腦參與的HPA 軸是心理性應(yīng)激調(diào)節(jié)代謝的關(guān)鍵，HPA 軸終靶器官腎上腺皮質(zhì)釋放的糖皮質(zhì)激素在急性心理性應(yīng)激下通過(guò)SGK-1 參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致肥胖；并且過(guò)度釋放的糖皮質(zhì)激素?fù)p傷神經(jīng)元使HPA 軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制障礙，進(jìn)一步引發(fā)攝食行為形成惡性循環(huán)。腸道菌群可通過(guò)腸腦軸以間接方式調(diào)控大腦，一種是通過(guò)免疫途徑釋放炎癥因子和誘發(fā)胰島素抵抗引起代謝紊亂，如肥胖、2 型糖尿病等；二是通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌途徑產(chǎn)生5-HT，調(diào)控大腦的情緒活動(dòng)。除此之外，腸道菌群還可通過(guò)直接途徑如上調(diào)基因等增加體內(nèi)脂肪，但這一領(lǐng)域研究尚不充分，相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路仍不清楚。心理性應(yīng)激調(diào)節(jié)代謝可能有更為復(fù)雜的機(jī)制，主要由于應(yīng)激源不同和個(gè)體差異。比如人在應(yīng)激下可能出現(xiàn)睡眠障礙，而在睡眠障礙的兒童體內(nèi)發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素、瘦素、生長(zhǎng)激素的水平下降，糖皮質(zhì)激素水平升高導(dǎo)致肥胖［35]。進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證兩者的關(guān)系能夠更完整的闡明應(yīng)激對(duì)代謝的影響。同時(shí)，隨著應(yīng)激的人群不同、時(shí)間不同、強(qiáng)度不同、采取的應(yīng)對(duì)心態(tài)不同，心理性應(yīng)激也呈現(xiàn)出一定的特異性和個(gè)體差異。本研究根據(jù)Selye 的非特異性應(yīng)激闡述了一部分人共同的代謝變化，可通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究不同因素下的心理性應(yīng)激對(duì)代謝造成的影響，能夠?yàn)樾睦硇詰?yīng)激帶來(lái)的代謝紊亂采取更有效的治療和預(yù)防手段。