陳韋潔，高歡，仲喆，葉民

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南京 210019)

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)又稱震顫麻痹，是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)包括震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩、姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀，以及晝夜節(jié)律失衡、睡眠障礙、胃腸道功能障礙、精神疾病、嗅覺(jué)減退和認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀[1]。內(nèi)分泌激素在正常人體內(nèi)節(jié)律變化規(guī)律，但在PD患者中這種節(jié)律有所改變。神經(jīng)內(nèi)分泌激素很容易在各種體液(血液/尿/唾液)中被分析，變化的程度可能與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，并在疾病發(fā)展過(guò)程和發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，因此它們是代表了疾病狀態(tài)的潛在生物標(biāo)志物。褪黑素(melatonin，MLT)起源于5-羥色胺，它不僅是松果體的產(chǎn)物，其他器官和組織也可以合成[2]。MLT的合成和釋放受視交叉上核控制。在正常生理情況下，人和其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)的MLT受時(shí)鐘基因調(diào)節(jié)，呈晝夜節(jié)律性波動(dòng)。Videnovic等[3]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，PD患者M(jìn)LT晝夜節(jié)律波動(dòng)幅度更大，24 h血漿的MLT水平更低。胃饑餓素(Ghrelin)是生長(zhǎng)激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體，是起源于內(nèi)臟、用于調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素分泌、食物攝取和能量平衡的分泌性肽激素[4]。正常人Ghrelin水平的變化一般表現(xiàn)為空腹Ghrelin水平升高，攝入食物后Ghrelin水平降低，隨后又會(huì)恢復(fù)。但PD患者這種現(xiàn)象會(huì)部分破壞。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)是由與下丘腦垂體軸相互作用的腎上腺分泌的應(yīng)激狀態(tài)下誘導(dǎo)的激素，Hartman等[5]研究表明，與健康對(duì)照者相比，PD患者的日皮質(zhì)醇分泌節(jié)律發(fā)生明顯改變?，F(xiàn)就神經(jīng)內(nèi)分泌異常與PD的相關(guān)性予以綜述。

1 神經(jīng)內(nèi)分泌激素在PD發(fā)病機(jī)制中的作用

1.1MLT MLT具有極其廣泛的生理作用，包括調(diào)節(jié)生理節(jié)律、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)睡眠障礙、保護(hù)線粒體功能等[6]。PD的主要發(fā)病機(jī)制為α-突觸核蛋白異常聚集和路易小體的出現(xiàn)，而MLT可以抵消α-突觸核蛋白的有害作用，Zampol和Barros[7]發(fā)現(xiàn)，MLT改善了α-突觸核蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞呼吸能力，提高了線粒體的自噬速度，加速了清除受損線粒體的進(jìn)程。同時(shí)，MLT還可以通過(guò)提升抗氧化酶水平以及減少可以導(dǎo)致細(xì)胞死亡的異常蛋白聚集來(lái)保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞[8-9]。

1.2Ghrelin 研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin可以作為緩釋劑和神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病[10]。它主要存在?；c非?；瘍煞N活性形式，兩種活性形式均具有神經(jīng)保護(hù)作用，但?；腉hrelin需與生長(zhǎng)激素促分泌素受體1結(jié)合才能發(fā)揮作用，而非?；腉hrelin即使不激活受體也能發(fā)揮作用[11]。小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于正常的大腦功能是必需的，但不受控制或過(guò)度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)在神經(jīng)毒性出現(xiàn)時(shí)聚集，它們是炎癥因子和氧化應(yīng)激產(chǎn)生的重要來(lái)源。目前，?；腉hrelin已被證明可通過(guò)減弱多巴胺能神經(jīng)元損失和抑制神經(jīng)膠質(zhì)激活起神經(jīng)保護(hù)作用[12]，且可以調(diào)節(jié)線粒體功能[13]。Ghrelin不僅可以延緩或阻止細(xì)胞死亡，還可以通過(guò)改善突觸可塑性和神經(jīng)源性能力增強(qiáng)多巴胺細(xì)胞的學(xué)習(xí)和記憶能力[14]。有研究表明，Ghrelin和MLT均可以刺激自噬，降解有毒聚集體并保持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，從而保護(hù)或延遲神經(jīng)變性[15]。

1.3GC GC在PD發(fā)病機(jī)制中具有雙重作用。Ham等[16]研究發(fā)現(xiàn)，GC可以通過(guò)環(huán)腺苷酸應(yīng)答元件結(jié)合蛋白通路刺激Parkin表達(dá)，誘導(dǎo)Parkin發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用，從而防止多巴胺細(xì)胞的死亡。另有證據(jù)表明，適度升高的GC可以通過(guò)激活應(yīng)激保護(hù)網(wǎng)來(lái)應(yīng)對(duì)各種壓力源的神經(jīng)保護(hù)作用[17]。

但也有研究發(fā)現(xiàn)，GC可以加速神經(jīng)退行性進(jìn)程[18]，其可能機(jī)制包括提高興奮性氨基酸水平，這種興奮性氨基酸具有興奮毒性，可以破壞鈣離子的體內(nèi)平衡，導(dǎo)致新陳代謝失調(diào)或影響神經(jīng)形成。此外，PD患者的GC失調(diào)會(huì)導(dǎo)致持續(xù)性炎癥，增加氧化應(yīng)激，從而造成多巴胺神經(jīng)元損傷[19]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛，其主要在小腦、基底神經(jīng)節(jié)、腦干和脊髓中發(fā)揮重要作用[20]。Rothman和Mattson[21]研究發(fā)現(xiàn)，慢性疾病可以升高GC水平，從而抑制腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)大腦造成不可逆損傷。

2 神經(jīng)內(nèi)分泌激素對(duì)PD運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀的影響

2.1MLT MLT在PD的運(yùn)動(dòng)癥狀方面存在雙重作用。針對(duì)MLT的神經(jīng)保護(hù)作用，研究認(rèn)為MLT可以改善PD動(dòng)物模型的運(yùn)動(dòng)癥狀[22]；Carriere等[23]通過(guò)讓PD大鼠模型飲用加入MLT的水，隨后定向注射魚(yú)藤酮發(fā)現(xiàn)，魚(yú)藤酮導(dǎo)致酪氨酸羥化酶免疫反應(yīng)性降低，但這種情況可以被MLT抑制，且MLT能減輕PD大鼠模型的運(yùn)動(dòng)癥狀。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MLT的調(diào)節(jié)導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體多巴胺細(xì)胞缺失，從而加重魚(yú)藤酮引起的PD動(dòng)物模型病情[24]。Sun等[25]研究發(fā)現(xiàn)，MLT的使用并不會(huì)改善PD患者的運(yùn)動(dòng)失調(diào)。

在非運(yùn)動(dòng)癥狀方面，MLT可以改善患者的焦慮抑郁狀態(tài)及認(rèn)知癥狀[26]。PD的睡眠障礙與增加的腦α-突觸核蛋白負(fù)荷和腦神經(jīng)變性有關(guān)，而MLT不僅可以參與神經(jīng)保護(hù)及抵消α-突觸核蛋白的有害作用，也可以提高PD患者的睡眠質(zhì)量[27]。

2.2Ghrelin Ghrelin作為PD的新型生物標(biāo)志物，與PD所表現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)癥狀息息相關(guān)。Song等[28]對(duì)291例PD患者和303名年齡性別相匹配的健康對(duì)照者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin水平在PD患者中普遍降低，這可能與PD患者的Ghrelin營(yíng)養(yǎng)應(yīng)答機(jī)制被破壞有關(guān)，但Ghrelin的變化程度與PD進(jìn)程無(wú)明顯相關(guān)性。Suda等[29]將生長(zhǎng)激素促分泌素受體1a抑制劑注射到正常小鼠的黑質(zhì)紋狀體中發(fā)現(xiàn)，其誘導(dǎo)了PD樣行為，這表明多巴胺能神經(jīng)元中生長(zhǎng)激素促分泌素受體的下調(diào)可能導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的運(yùn)動(dòng)功能障礙，從而導(dǎo)致PD出現(xiàn)錐體外系障礙。而Ghrelin作為生長(zhǎng)激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體，也可能與PD的運(yùn)動(dòng)功能有緊密聯(lián)系。有研究發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)紋狀體-Ghrelin系統(tǒng)的激活可以改善PD初始階段的黑質(zhì)紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的失調(diào)，但對(duì)于黑質(zhì)紋狀體多巴胺缺損導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)癥狀并沒(méi)有明顯改善[30]。

PD的任何階段均會(huì)出現(xiàn)胃腸道癥狀，其主要原因可能為動(dòng)力受損，所以PD患者很容易出現(xiàn)胃排空延遲，且可能由于左旋多巴需經(jīng)過(guò)腸道吸收，所以長(zhǎng)期使用左旋多巴治療且有癥狀波動(dòng)的患者更容易出現(xiàn)胃排空延遲。而研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin可以改善胃排空延遲癥狀[31]。 Lutter等[32]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)飲食限制促進(jìn)Ghrelin分泌或直接注射Ghrelin，均可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)小鼠出現(xiàn)抗焦慮和抗抑郁癥狀。同時(shí)，該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)慢性壓力會(huì)通過(guò)直接刺激Ghrelin細(xì)胞，受交感神經(jīng)系統(tǒng)的兒茶酚胺調(diào)節(jié)，提升循環(huán)中的Ghrelin水平，從而通過(guò)產(chǎn)生抗焦慮和抗抑郁樣行為減輕實(shí)驗(yàn)小鼠的焦慮和抑郁癥狀。其中，腹側(cè)被蓋區(qū)和海馬區(qū)均可表達(dá)生長(zhǎng)激素促分泌素受體，其可能參與了腹側(cè)被蓋區(qū)和海馬區(qū)神經(jīng)元的調(diào)控，從而參與情緒調(diào)節(jié)。Barim等[33]研究也發(fā)現(xiàn)，抑郁患者血液中的Ghrelin水平較低。但并不能確定有情緒障礙PD患者血液中的Ghrelin水平有變化，故今后可探究Ghrelin 在PD患者情緒管理中的可能作用。

2.3GC 在PD患者中，GC水平越高，統(tǒng)一PD綜合評(píng)分量表評(píng)分越低，也更容易出現(xiàn)抑郁傾向[34]。Djamshidian等[35]研究發(fā)現(xiàn)，GC水平與步態(tài)障礙無(wú)相關(guān)性，而Charlett等[36]認(rèn)為PD患者的GC水平與步態(tài)障礙呈正相關(guān)。

H?glin和B?ckman[37]對(duì)75例PD患者和24例對(duì)照者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知功能量表評(píng)估發(fā)現(xiàn)，人體血液中的磷酸鹽水平與GC成反比，且高水平GC對(duì)PD患者認(rèn)知功能有一定副作用。在健康的老年人中，血漿GC水平同年齡相關(guān)的認(rèn)知功能下降密切相關(guān)[38]，但目前關(guān)于GC水平與PD認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究較少，需進(jìn)一步研究探討。此外，GC在沖動(dòng)控制障礙方面也發(fā)揮了重要作用。研究表明，在青少年及成人中沖動(dòng)、粗心及攻擊性行為與GC減少密切相關(guān)[35]。Barker等[39]研究發(fā)現(xiàn)，不伴有沖動(dòng)控制障礙PD患者的唾液GC水平較健康人高，但有沖動(dòng)控制障礙PD患者的唾液GC水平與健康人基本相同。這說(shuō)明，低GC水平與反社會(huì)行為相關(guān)。

3 神經(jīng)內(nèi)分泌激素在PD治療中的作用

3.1MLT 有研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺和MLT在神經(jīng)內(nèi)分泌方面功能相反，正常情況下兩者可以保持平衡狀態(tài)，但一旦多巴胺缺損超過(guò)一定限量，則平衡被打破[12]。在動(dòng)物模型中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)MLT治療顯著降低了左旋多巴和1-甲基-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶誘導(dǎo)的紋狀體6-羥基多巴胺水平，減弱神經(jīng)毒素引起的紋狀體多巴胺耗竭[40]。Paul等[41]將MLT應(yīng)用于高同型半胱氨酸處理的PD小鼠發(fā)現(xiàn)，MLT可以保護(hù)神經(jīng)元免受同型半胱氨酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激引起的毒性損傷。對(duì)于PD所導(dǎo)致的睡眠障礙問(wèn)題，Medeiros等[42]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，每天在睡前1 h給予3 mg的MLT可以顯著提升睡眠質(zhì)量。Dowling等[43]進(jìn)行了多中心雙盲的MLT-安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示與安慰劑相比，50 mg MLT治療可以明顯增加患者夜間睡眠時(shí)間，而5 mg MLT治療可以改善患者睡眠質(zhì)量及緩解日間嗜睡情況。

目前，對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌激素的使用及其治療效果仍存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為，MLT加重PD的運(yùn)動(dòng)癥狀，促進(jìn)了PD的疾病進(jìn)程[24]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，MLT存在神經(jīng)保護(hù)作用[22]，但其在人類臨床試驗(yàn)中的結(jié)果令人失望。這可能與MLT發(fā)揮作用的時(shí)間長(zhǎng)于PD疾病進(jìn)程，或MLT臨床使用的劑量不同于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有關(guān)[44]。用于PD治療時(shí)，隨著疾病階段的不同，MLT的療效也不盡相同。Lin等[45]研究發(fā)現(xiàn)，在PD的早期MLT可以保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受各種氧化應(yīng)激的損傷，而在PD晚期，MLT雖代償性增加，但隨著多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)一步丟失，其抗氧化作用無(wú)法阻止病情進(jìn)展。另有學(xué)者在小鼠模型上嘗試了MLT的類似物阿戈美拉汀，雖然其已廣泛應(yīng)用于抗焦慮及睡眠方面，但該研究發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀通過(guò)增加胱天蛋白酶3的表達(dá)，顯著誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡，加劇了魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的毒性，從而誘導(dǎo)PD樣癥狀的產(chǎn)生[46]。

3.2Ghrelin Ghrelin可以用于PD運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療，Wang等[47]研究發(fā)現(xiàn)，在口服左旋多巴前10 min靜脈注射Ghrelin可有效預(yù)防左旋多巴產(chǎn)生的胃排空延遲，并升高血漿左旋多巴和多巴胺水平。Karasawa等[48]研究發(fā)現(xiàn)，一種新型的Ghrelin激動(dòng)劑——HM01可以減少由6-羥基多巴胺導(dǎo)致的PD小鼠的排泄物和水內(nèi)容物。在非PD動(dòng)物模型中，已證實(shí)Ghrelin及其激動(dòng)劑可以產(chǎn)生抗焦慮和抗抑郁的應(yīng)答或引起抗焦慮行為[49]。因此，Ghrelin可用于PD患者的情緒管理或厭食癥的癥狀調(diào)節(jié)。

3.3GC GC是一種生理激素，與PD的運(yùn)動(dòng)、情緒調(diào)節(jié)、步態(tài)、認(rèn)知及沖動(dòng)控制障礙等具有一定的相關(guān)性，但相關(guān)性未完全明確。有研究表明，GC是具有神經(jīng)毒性的，它在機(jī)體內(nèi)將神經(jīng)元置于營(yíng)養(yǎng)不良的狀態(tài)，從而加速PD進(jìn)程[50]。GC水平升高可能是許多自身免疫疾病和炎癥治療的結(jié)果。此外，患有庫(kù)欣綜合征、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和其他神經(jīng)精神疾病(抑郁癥)以及有其他慢性應(yīng)激史的患者，PD病情的加劇及進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此可以采取更嚴(yán)厲的控制措施來(lái)治療這些GC水平升高的病癥，并防止GC水平升高，從而導(dǎo)致PD進(jìn)展緩慢。所以維持最佳水平的GC可能是PD的潛在治療或預(yù)防策略。Pagnussat等[51]研究發(fā)現(xiàn)，自動(dòng)化機(jī)械外圍刺激治療可以增加PD患者感官運(yùn)動(dòng)的整合，提升運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的效果，改善步態(tài)。同時(shí)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，自動(dòng)化機(jī)械外圍刺激治療在治療PD時(shí)，患者血漿中的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平升高，GC水平降低[52]。

4 小 結(jié)

神經(jīng)內(nèi)分泌與PD關(guān)系緊密，識(shí)別和糾正神經(jīng)內(nèi)分泌激素的異常能直觀控制患者的病情進(jìn)展和改善患者的生活質(zhì)量。其中，Ghrelin可以改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀，緩解胃腸道癥狀及產(chǎn)生抗焦慮樣作用，且后期治療效果明確。而MLT和GC具有雙面性，MLT雖然具有抗氧化及保護(hù)線粒體功能等作用，且有改善PD患者焦慮、認(rèn)知及睡眠等非運(yùn)動(dòng)癥狀的作用，但MLT在改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀及后期治療效果方面各研究并不相同。GC在PD患者的認(rèn)知及沖動(dòng)控制障礙方面發(fā)揮作用，但目前尚無(wú)統(tǒng)一定論。所以未來(lái)進(jìn)一步研究它們的發(fā)病機(jī)制及節(jié)律變化可能會(huì)找到更多異常的外圍生物標(biāo)志物，從而研發(fā)出更有效的靶向治療干預(yù)和神經(jīng)保護(hù)藥物。