包丹 羅德紅，2*

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）在中國華南地區(qū)常見，超過70%的病人在發(fā)病時(shí)即為晚期[1]，治療前準(zhǔn)確分期或預(yù)測疾病風(fēng)險(xiǎn)、治療后及時(shí)評估療效可以提高病人生存率。MRI是鼻咽癌診斷、分期和治療隨診中最常用的影像學(xué)檢查方法之一，但傳統(tǒng)MR和功能MR成像僅提供主觀信息或組織結(jié)構(gòu)學(xué)參數(shù)進(jìn)行評價(jià)與診斷[2]。近來不斷發(fā)展的影像組學(xué)是基于醫(yī)學(xué)影像可以反映腫瘤內(nèi)在生物學(xué)及生理學(xué)特征關(guān)鍵信息的假設(shè)，對影像特征數(shù)據(jù)進(jìn)行量化分析，進(jìn)而為腫瘤的分期、治療方式的選擇、療效評價(jià)和預(yù)后預(yù)測等提供依據(jù)[3-4]。本文對基于MRI的影像組學(xué)在鼻咽癌中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 MR影像組學(xué)在鼻咽癌中的應(yīng)用流程及特點(diǎn)

影像組學(xué)在鼻咽癌應(yīng)用的基本流程：①圖像采集。為了減少噪聲、消除影像失真等以保證影像數(shù)據(jù)的可靠性和可重復(fù)性，對多參數(shù)MR影像進(jìn)行預(yù)處理，主要采用濾波器[5]，還可以采用重采樣方案或者影像像素標(biāo)準(zhǔn)化等方式[6-7]。MRI可選擇不同的序列，增強(qiáng)T1WI聯(lián)合T2WI是目前最推薦的且最常用的序列[5]。②圖像分割。大部分研究中鼻咽癌興趣區(qū)（ROI）僅由有經(jīng)驗(yàn)的專家手動(dòng)分割[8-9]，如何細(xì)化鼻咽部的組織結(jié)構(gòu)輪廓以便應(yīng)用自動(dòng)或半自動(dòng)分割方法有待進(jìn)一步探討。三維分析是目前應(yīng)用較多的分割方法，雖然可能更能代表腫瘤組織內(nèi)的異質(zhì)性，但三維與二維分析對鼻咽癌影像組學(xué)的影響尚不明確。③特征提取。特征提取是影像組學(xué)的關(guān)鍵步驟，目前應(yīng)用最多的軟件是Matlab（MathWorks,Natick,MA,USA）[10]。影像組學(xué)特征包括形狀大小、一階特征、二階（紋理）特征、更高階的統(tǒng)計(jì)特征。一階特征（如峰度）和二階（紋理）特征(如灰度共生矩陣，gray level co-occurrence matrices,GLCM)是目前已開展的鼻咽癌研究之間普遍共享的兩類影像組學(xué)特征。④特征選擇。最常用的方法是最小絕對收縮和選擇算子 （the least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）Cox回歸模型。最終的影像組學(xué)標(biāo)簽包含的特征數(shù)一般為幾個(gè)至十幾個(gè)，GLCM是鼻咽癌相關(guān)研究中唯一共享的特征類別，有望成為鼻咽癌新的腫瘤標(biāo)志物。⑤構(gòu)建模型。Logistic回歸模型是最受歡迎且常用的監(jiān)督分類器之一。Zhang等[11]基于預(yù)測晚期鼻咽癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移研究提出隨機(jī)森林法（random forest,RF）、自適應(yīng)增強(qiáng)法（adaptive boosting,AdaBoost）和線性支持向量機(jī)（support vector machines,SVM）算法，這 3種分析方法是NPC影像組學(xué)的首選，但目前尚沒有形成規(guī)范。模型的性能通過測試集的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度和曲線下面積（area under curve,AUC）來估計(jì)。

2 MR影像組學(xué)在鼻咽癌中的臨床應(yīng)用

2.1 臨床分期 TNM分期系統(tǒng)是目前應(yīng)用最廣泛的預(yù)測鼻咽癌病人生存結(jié)局及風(fēng)險(xiǎn)評估的工具，但是相同分期的病人往往會出現(xiàn)不同的治療結(jié)果[12-13]。Zhang等[14]研究表明影像組學(xué)有助于提高鼻咽癌分期的準(zhǔn)確性，通過提取118例鼻咽癌病人的MR影像組學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，中位數(shù)、均值、最大3D值與腫瘤總體分期和T分期均呈明顯正相關(guān)，加入影像組學(xué)標(biāo)簽?zāi)苊黠@改善TNM分期系統(tǒng)的效能 （C指數(shù)為0.761和0.514），也能明顯改善臨床變量的預(yù)測效能（C指數(shù)為0.776和0.649）。Zhuo等[10]也提出基于MR影像組學(xué)的模型對鼻咽癌病人預(yù)后的分層性能優(yōu)于T分期和TNM分期且更穩(wěn)定，但該研究中只納入原發(fā)腫瘤灶，并沒有納入淋巴結(jié)相關(guān)的信息，也沒有納入轉(zhuǎn)移性鼻咽癌病人。Yang等[8]發(fā)現(xiàn)基于淋巴結(jié)提取的容量、峰度和GLCM等特征是鼻咽癌3年無進(jìn)展生存（progression-free survival,PFS）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其與TNM分期聯(lián)合建立的諾模圖預(yù)測晚期鼻咽癌PFS的性能（C指數(shù)為0.811）優(yōu)于單獨(dú)的TNM分期系統(tǒng)（C指數(shù)為0.613）。影像組學(xué)特征能夠反映腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，彌補(bǔ)了TNM分期系統(tǒng)只是基于解剖結(jié)構(gòu)的侵犯導(dǎo)致的不足，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

2.2 治療方法的選擇 MR影像組學(xué)在鼻咽癌治療方法選擇方面的研究尚不多見。調(diào)強(qiáng)放療加/不加誘導(dǎo)化療或輔助化療是鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[12]。Yu等[5]從70例晚期鼻咽癌病人治療前增強(qiáng)T1WI、T2WI影像中提取影像組學(xué)特征建立模型預(yù)測自適應(yīng)放療的可行性，發(fā)現(xiàn)提取自聯(lián)合序列的峰度、偏度、GLCM、灰度相關(guān)矩陣 （gray level dependence matrix,GLDM）構(gòu)建的模型具有最佳預(yù)測效能，AUC為0.930。有研究[15]證實(shí)放療過程中腫瘤體積明顯縮小是實(shí)行自適應(yīng)放療的標(biāo)準(zhǔn)，由此可見影像組學(xué)特征與治療后腫瘤體積的變化有關(guān)，能夠在治療前識別需應(yīng)用自適應(yīng)放療的高危病人；但這項(xiàng)回顧性研究樣本人群太小，病人隨診過程中受多因素影響導(dǎo)致了數(shù)據(jù)不平衡。影像組學(xué)在鼻咽癌治療方式選擇方面的應(yīng)用有待基于前瞻性大樣本人群的研究。

2.3 療效評估 由于腫瘤及病人的異質(zhì)性，鼻咽癌對治療的應(yīng)答率并不穩(wěn)定[16]。一個(gè)可靠、準(zhǔn)確的腫瘤治療反應(yīng)預(yù)測指標(biāo)能夠預(yù)先選擇治療應(yīng)答者并給予病人更個(gè)性化的治療選擇。Wang等[17]分析120例Ⅱ～Ⅳ期鼻咽癌病人的MR影像組學(xué)特征，結(jié)果顯示均值、GLCM及Gabor是預(yù)測誘導(dǎo)化療反應(yīng)（無反應(yīng)、部分反應(yīng)、完全反應(yīng)）的穩(wěn)定特征，從T1WI、T2WI、T2WI/抑脂序列、增強(qiáng)T1WI聯(lián)合提取的15個(gè)特征最有價(jià)值，其AUC為0.822。Liu等[6]的研究中分析了常規(guī) T2WI、增強(qiáng) T1WI、擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI），從 3 個(gè)序列影像中提取的紋理特征均能區(qū)分對放化療有無應(yīng)答的鼻咽癌病人（分類準(zhǔn)確度為85%～100%），而從增強(qiáng)T1WI序列提取的特征參數(shù) [包括GLCM，灰度梯度共生矩陣（gray level gradient co-occurrence matrix,GLGCM）]預(yù)測的準(zhǔn)確度最高（訓(xùn)練集/驗(yàn)證集：0.952/0.939）。增強(qiáng)T1WI序列在鼻咽癌影像組學(xué)中的應(yīng)用價(jià)值得到了進(jìn)一步肯定，將功能MRI[如DWI、對比增強(qiáng)MRI等]與鼻咽癌影像組學(xué)結(jié)合有待進(jìn)一步深入研究。Zhao等[18]結(jié)合123例非流行區(qū)鼻咽癌病人臨床資料與MR影像組學(xué)建立模型，結(jié)果顯示影像組學(xué)標(biāo)簽 （18個(gè)紋理特征，1個(gè)一階特征）能夠區(qū)分誘導(dǎo)化療應(yīng)答者與非應(yīng)答者，影像組學(xué)特征的加入能夠改善臨床諾模圖（性別與治療前白細(xì)胞水平）的預(yù)測準(zhǔn)確性（C指數(shù)分別為0.863和0.549，P＜0.01），腫瘤內(nèi)異質(zhì)性與臨床變量之間的協(xié)同作用得以發(fā)揮。上述3個(gè)研究中，增強(qiáng)T1WI以及多序列聯(lián)合提取影像組學(xué)特征在預(yù)測鼻咽癌治療反應(yīng)中有重要作用，紋理特征GLCM可以作為鼻咽癌治療反應(yīng)的共性的獨(dú)立預(yù)測因子。隨著影像組學(xué)的不斷發(fā)展和數(shù)據(jù)處理分析的不斷完善，未來基于鼻咽癌MR影像組學(xué)的特征可為腫瘤治療提供早期反應(yīng)性指標(biāo)，以達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療的目的。

2.4 預(yù)后分析

2.4.1 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 鼻咽癌病人發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后5年生存率<10%[19]，大多數(shù)病人由于轉(zhuǎn)移導(dǎo)致病情進(jìn)展而迅速死亡。Zhang等[9]通過分析176例鼻咽癌病人治療前的MR影像，最終提取了6個(gè)紋理特征均為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，其中灰度級大小區(qū)域矩陣（gray level size zone matrix,GLSZM）與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)具有最強(qiáng)的正相關(guān)性（風(fēng)險(xiǎn)回歸系數(shù)5.500 4）。GLSZM代表的灰度值變異性越大，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性越大、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高。結(jié)合特征建立的評估模型成功將病人分為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組 (截?cái)嘀?.37，P<0.001)。影像組學(xué)特征與臨床變量（N分期和血漿EBV DNA水平）結(jié)合的諾模圖（AUC 0.792）更適用于預(yù)測鼻咽癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

2.4.2 局部區(qū)域復(fù)發(fā) 約11%的鼻咽癌病人在接受標(biāo)準(zhǔn)治療后會發(fā)生局部區(qū)域復(fù)發(fā)[20]。一項(xiàng)納入了140例鼻咽癌病人的研究[21]發(fā)現(xiàn)，治療前基于MRI提取的影像組學(xué)特征構(gòu)建的Rad-score（影像組學(xué)評分，即所選特征與其非零系數(shù)組合）能夠?qū)⒉∪朔譃榫植繌?fù)發(fā)高、低風(fēng)險(xiǎn)組（中位評分5.50，P=0.008）。影像組學(xué)特征與臨床變量結(jié)合是預(yù)測鼻咽癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最可靠的手段（C指數(shù)為0.74）。Zhang等[22]對多中心的737例T4期鼻咽癌病人進(jìn)行影像分析，沒有直接從增強(qiáng)T1WI中提取影像組學(xué)特征，而是利用IBEX軟件將增強(qiáng)T1WI與平掃T1WI影像相減，得到反映腫瘤強(qiáng)化水平的減影圖像，最終提取的11個(gè)特征中有7個(gè)為GLCM，5個(gè)來自減影圖像，且對Rad-score貢獻(xiàn)最大的特征（GLCM，加權(quán)回歸系數(shù)-1.039）來自減影圖像。因此，GLCM可能是預(yù)測鼻咽癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最有力的影像組學(xué)特征之一，腫瘤新生血管越多復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能也越高。影像組學(xué)可以作為一種定量化反映腫瘤內(nèi)復(fù)發(fā)相關(guān)異質(zhì)性的可視化的有效方法。

2.4.3 生存期 鼻咽癌病人生存期的MR影像組學(xué)研究中，大多將3年P(guān)FS設(shè)定為臨床終點(diǎn)。Zhang等[14]納入118例晚期鼻咽癌病人，分析治療前T2WI、增強(qiáng)T1WI影像，聯(lián)合2個(gè)序列提取的影像組學(xué)特征對晚期鼻咽癌病人3年P(guān)FS具有較好的預(yù)測能力（C 指數(shù) 0．737），比單獨(dú)采用增強(qiáng) T1WI（C 指數(shù)0.724）或T2WI（C指數(shù)0.682）序列的預(yù)測效能更好。Richard等[23]的多中心研究中加入了Shapley添加解釋（Shapley additive explanations,SHAP）框架（該方法能夠提高傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)模型的可解釋性），對最終提取的影像組學(xué)特征球度、平均絕對偏差、灰度運(yùn)行長度矩陣（gray level run length matrix,GLRLM）及GLCM進(jìn)行解釋，結(jié)果表明只有球度、平均絕對偏差是鼻咽癌3年疾病進(jìn)展評估的重要因素，球度降低、平均絕對偏差升高均提示疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加。Mao等[24]對79例鼻咽癌病人治療前的T2WI及增強(qiáng)T1WI影像進(jìn)行紋理分析，PFS定義為2年。研究發(fā)現(xiàn)體積越?。ǎ?1.699 cm3）、均勻性越大（＞0.856），病人預(yù)后越好且生存期延長，影像組學(xué)特征的加入能夠改善腫瘤體積或總體分期單獨(dú)建立模型的預(yù)測效能。Ming等[25]的研究中不僅選取鼻咽癌原發(fā)灶，還納入了頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)MRI，其中鼻咽癌灶的峰度值和GLCM是預(yù)測總生存期（overall survival,OS）和無疾病生存期（disease-free survival,DFS）的影像組學(xué)特征，峰度值越高、GLCM值越低則OS及DFS風(fēng)險(xiǎn)越高；而從頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中提取的影像組學(xué)特征沒有顯示預(yù)后相關(guān)的信息（P＝0．315），并且該研究中沒有明確指出評判頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)。影像組學(xué)可以在治療前評估病人生存期，為病人提供與臨床資料互補(bǔ)的預(yù)后信息，從而得到更準(zhǔn)確、個(gè)性化的治療方式及護(hù)理規(guī)范。

2.5 其他 白[26]提出基于多模態(tài)MR的影像組學(xué)分析方法能夠有效預(yù)測鼻咽癌病人的血漿EB病毒DNA狀態(tài)，使用SMOTE算法后神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測能力最高，AUC可達(dá)0.929，敏感度、特異度分別達(dá)0.946和0.868，部分形狀類特征被證實(shí)能夠反映血漿EB病毒DNA高危水平。連[27]分析了200例存在顳葉放射性腦損傷的鼻咽癌病人顳葉MR數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示GLCM、GLSZM等紋理特征可以比現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)提前1年預(yù)測潛在可能發(fā)生的顳葉放射性腦損傷（AUC：0.76），能夠提示臨床縮短復(fù)查時(shí)間或提前干預(yù)治療。

3 MR影像組學(xué)在鼻咽癌研究中的挑戰(zhàn)

3.1 樣本量的選擇及影像的獲取和標(biāo)準(zhǔn)化 現(xiàn)有的關(guān)于影像組學(xué)方法在鼻咽癌領(lǐng)域的研究都是回顧性分析，經(jīng)過嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)篩選后樣本量過小，基于小樣本得出的結(jié)果不能說明影像組學(xué)的泛化性和魯棒性。不同的掃描設(shè)備上MR掃描模式、參數(shù)會有所不同，這可能影響圖像的可重復(fù)性，進(jìn)而影響由其衍生的紋理特征。為了提高模型的臨床效能、特征的可重復(fù)性及穩(wěn)定性，需要在鼻咽癌流行區(qū)和非流行區(qū)具有更大樣本量的多中心進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)來全面評估，以證明其實(shí)際效益。

3.2 圖像分割及特征穩(wěn)定性 鼻咽部本身及周圍組織解剖結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，手動(dòng)分割不僅耗時(shí)費(fèi)力，其產(chǎn)生的分割變異性在特征提取時(shí)還會導(dǎo)致偏倚，并且NPC有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是影響分割結(jié)果的關(guān)鍵因素[28]。由于醫(yī)學(xué)影像設(shè)備缺乏統(tǒng)一的圖像數(shù)據(jù)獲取標(biāo)準(zhǔn)，基于不穩(wěn)定圖像質(zhì)量的影像提取的特征穩(wěn)定性也比較差，所以如何提取到獨(dú)立性強(qiáng)、穩(wěn)定可重復(fù)的特征也很困難。

3.3 特征選擇與模型建立 選擇合適的特征，運(yùn)用恰當(dāng)?shù)慕７椒?，是提高影像組學(xué)特征預(yù)測能力的關(guān)鍵。每項(xiàng)研究都會選擇一個(gè)獨(dú)特的影像組學(xué)標(biāo)簽，但需要考慮計(jì)算結(jié)果的可重復(fù)性和可靠性，因此對于研究之間所選擇的所有特征進(jìn)行比較并不是完全可行的。每一個(gè)問題都有其相關(guān)的變量，沒有哪一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法能夠永遠(yuǎn)占據(jù)優(yōu)勢，目前也沒有統(tǒng)一選擇的應(yīng)用于鼻咽癌研究的建模方法，所以研究者根據(jù)不同的問題選擇合適的特征提取方法及模型仍然具有一定的難度。

3.4 研究方向 影像組學(xué)技術(shù)能夠在基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等水平上實(shí)現(xiàn)高通量的克隆，產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，結(jié)合生物信息學(xué)工具可以得到新的生物標(biāo)志物。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量與鼻咽癌不同病理生理狀態(tài)相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物，例如鼻咽癌細(xì)胞外泌體數(shù)量增加、致癌和抑癌miRNAs失衡，可能影響細(xì)胞抑制藥物的抗增殖和轉(zhuǎn)移抑制作用[29]；腫瘤抑制因子FOXO1低表達(dá)和MYH9高表達(dá)的聯(lián)合存在提示NPC總體生存率最差等[30]?；?影像組學(xué)建立了基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)和影像學(xué)特征間的關(guān)聯(lián)，已經(jīng)應(yīng)用于前列腺癌等的研究[31-32]。目前缺乏研究將影像組學(xué)與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等整合應(yīng)用于鼻咽癌，有望通過影像-基因組學(xué)、影像-蛋白組學(xué)等了解鼻咽癌的基因、蛋白表達(dá)譜，從而成為診療問題的一個(gè)突破口。此外，未來更多的研究還可以但不局限于探討影像組學(xué)在鼻咽癌病理診斷、預(yù)測放療相關(guān)的毒副作用，或估計(jì)鼻咽周圍相關(guān)器官體積等的變化。

4 展望

基于MR的影像組學(xué)能夠提供肉眼無法觀察的鼻咽癌相關(guān)的診斷、預(yù)后或預(yù)測信息，在研究醫(yī)學(xué)影像與疾病發(fā)生發(fā)展的臨床應(yīng)用中顯示出巨大的潛力。隨著醫(yī)療大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來和發(fā)展，計(jì)算機(jī)及機(jī)器學(xué)習(xí)方法聯(lián)合應(yīng)用，使得影像組學(xué)在鼻咽癌的應(yīng)用具有廣闊的前景，期待未來能將影像組學(xué)與基因組學(xué)等多組學(xué)相結(jié)合，為鼻咽癌的診療提供新的平臺。