余水蓮 劉穎*

增強液體衰減反轉恢復（contrast-enhanced fluid-attenuated inversion recovery，CE-FLAIR）序列具有長重復時間（repetition time,TR）和長回波時間（echo time，TE），在獲得T2組織對比的同時能抑制腦脊液信號，對于顯示含結合水的病灶及軟腦膜病變具有明顯優(yōu)勢；同時由于反轉時間（inversion time，TI）長而具有輕微T1效應，CE-FLAIR多應用于軟腦膜病變的診斷，如腦膜炎、腦膜瘤[1]。近年來CE-FLAIR用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、腫瘤、外傷、梗死、脫髓鞘、內(nèi)耳疾病等均有較多新的臨床研究，本文就CE-FLAIR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展綜述如下。

1 CE-FLAIR技術的優(yōu)勢與不足

采用CE-FLAIR序列對中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變進行檢查，強化機制如下：①血腦屏障破壞，對比劑進入細胞外間隙；②病灶內(nèi)存在較多新生血管；③軟腦膜病變的強化則是對比劑從血管內(nèi)滲透到腦脊液內(nèi)[2]。腦膜的動脈、靜脈于常規(guī)CE-T1WI增強掃描上均呈高信號，容易與腦膜異常強化病灶混淆；而腦脊液及血管于CE-FLAIR均呈低信號，極容易區(qū)分正常血管與異常病變。研究[3-4]表明，CE-FLAIR可明顯提高低強化、微小病變的檢出率，且低劑量對比劑即可達到常規(guī)增強的效果，使得有潛在Gd-DTPA風險的病人受益。

CE-FLAIR的應用也有一定局限性，病灶內(nèi)對比劑聚集濃度增高時T2縮短，過度的信號衰減會抑制CE-FLAIR的增強效果，從而減低強化病灶與正常組織之間的對比。當病變內(nèi)結合水含量較高時，平掃FLAIR上即顯示為高信號，因此會影響增強后病灶顯示。FLAIR序列無法抑制蛋白含量高、細胞成分或血液相關代謝產(chǎn)物的液體信號，增強后高信號亦會被掩蓋。FLAIR影像的信噪比較T1WI低，容易受腦脊液波動、運動偽影的干擾，因此CE-FLAIR不能作為單獨增強序列，需結合CE-T1WI序列進行診斷。

2 CE-FLAIR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用進展

2.1 腦膜炎 腦膜炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的常見表現(xiàn)，其診斷主要依靠腦脊液及MRI檢查。腦膜炎主要病理改變?yōu)槟X膜血管周圍炎性充血、水腫、壞死。病變早期血管充血及擴張較輕，僅少量對比劑漏出，CE-T1WI對低濃度對比劑反應不敏感，腦膜表面強化血管也會干擾診斷，因此早期腦膜炎極易漏診。CE-FLAIR不受腦膜血管的干擾，對腦膜炎的檢出及范圍判斷敏感性更高，能作為疑診病人常規(guī)檢查手段。Vaswani等[5]回顧性分析57例腦膜炎病人影像資料，顯示CE-FLAIR對腦膜炎診斷敏感度為96%，特異度為85.7%，CE-T1WI敏感度及特異度分別為68%及85.7%。3D容積FLAIR序列具有層厚薄及各向同性高的特點，可實現(xiàn)多方位重建，因此采用3D-CE-FLAIR掃描能進一步提高腦膜炎診斷的敏感性和特異性[2,6]，尤其適合局限性腦膜炎及嬰幼兒腦膜炎病人[7]。CE-FLAIR強化的程度、范圍與對比劑滲透的劑量有一定相關性，一定程度上可反映血腦屏障（BBB）破壞情況。Lee等[8]對CEFLAIR影像上顯示的病灶強化范圍進行半定量分析，并與預后相關的指標格拉斯哥昏迷指數(shù)（Glasgow Coma Scale,GCS）評分、腦脊液蛋白計數(shù)、腦脊液葡萄糖及白細胞計數(shù)等進行相關性分析，結果顯示強化范圍越大，預后越差，提示CE-FLAIR的強化范圍或可成為腦膜炎預后的預測指標。Alonso等[9]對14例無菌性腦膜炎病人進行CE-FLAIR檢查，并將腦膜強化情況與反映BBB功能障礙的腦脊液/血清白蛋白比（Qalb）及腦脊液/血清 IgG 比（QIgG）進行相關性分析，發(fā)現(xiàn)軟腦膜強化范圍越大，Qalb和QIgG越高，具有明顯相關性；且CE-FLAIR上出現(xiàn)腦膜強化的病人恢復時間也更長，輕癥及無BBB破壞病人則未見強化。以上研究提示CE-FLAIR強化與否及強化范圍，對判斷腦膜炎的嚴重程度及預后具有潛在優(yōu)勢，有望成為監(jiān)測病情變化、判斷治療效果的重要影像手段。

2.2 腦腫瘤

2.2.1 轉移瘤 研究[10-11]證實CE-FLAIR診斷腦轉移瘤具有較高的敏感性，尤其對于軟腦膜病灶。3DCE-FLAIR具有更高空間分辨力，可多方位重建觀察，較CE-T1WI及2D-CE-FLAIR更利于檢出細小轉移灶。但是，不同對比劑濃度對腦膜及腦實質(zhì)病變顯示具有一定差異。石等[12]對肺癌腦轉移病人進行半劑量3D-CE-FLAIR掃描發(fā)現(xiàn)，該序列對腦膜微小轉移病變檢出的敏感性高于3D-CE-T1WI。Ahn等[13]對腦實質(zhì)內(nèi)轉移灶使用雙倍濃度對比劑的觀察結果表明，3D-CE-FLAIR比3D-CE-GRE T1WI顯示腦實質(zhì)內(nèi)微小病灶更佳。因此，推測軟腦膜BBB破壞時較低濃度即可觀察到少量對比劑滲出到蛛網(wǎng)膜下腔，而腦實質(zhì)內(nèi)BBB破壞可能需要更高濃度才可觀察到微小病灶內(nèi)對比劑積聚。針對不同部位和不同性質(zhì)病灶CE-FLAIR所需要的對比劑劑量仍需要進一步研究。

2.2.2 原發(fā)腦腫瘤 周等[14]研究發(fā)現(xiàn)CE-FLAIR與CE-T1WI對顱內(nèi)腫瘤性病變顯示率無差異，但CEFLAIR對腦溝凸面、側腦室旁和腦室內(nèi)腫瘤的檢出和輪廓顯示優(yōu)于CE-T1WI，只是噪聲比、強化率不如CE-T1WI，腫瘤強化效應不及CE-T1WI。CEFLAIR還可提高腫瘤-腦脊液及腫瘤-正常組織背景對比度，對指導立體定向放射治療勾畫病灶范圍具有重要參考價值[15]。腦膜瘤是顱內(nèi)最常見腦外腫瘤，腦膜瘤的CE-FLAIR強化模式與CE-T1WI有所不同，部分腦膜瘤在CE-FLAIR可出現(xiàn)邊緣環(huán)形強化高于中央?yún)^(qū)強化，這種強化模式可能與病灶大小有關。Oguz等[16]推測病灶>2 cm時可能同時有腦內(nèi)及腦外動脈參與供血，邊緣可能為軟腦膜動脈供血，對比劑濃度低于中央，CE-FLAIR對低濃度對比劑產(chǎn)生的輕微T1效應敏感，因此出現(xiàn)環(huán)形強化。部分研究[17-18]將腦膜瘤的CE-FLAIR與DSA對比，也證實部分環(huán)形強化病灶可見軟腦膜供血，病理染色顯示環(huán)形強化區(qū)域微血管密度高于無環(huán)形強化病灶。以上研究表明，CE-FLAIR能提供更多關于腦膜瘤與腦實質(zhì)交界面的病理特征及血供情況，為臨床治療提供更多有價值信息。垂體微腺瘤與Rathke囊腫均可無癥狀或導致內(nèi)分泌紊亂，從臨床癥狀及實驗室檢查上很難區(qū)分。CE-FLAIR對鑒別微腺瘤囊變及Rathke囊腫具有優(yōu)勢。微腺瘤囊變CE-FLAIR延時掃描呈高信號，提示少量對比劑滲入，而囊腫則不強化[19]。Chatain等[20]發(fā)現(xiàn)CE-FLAIR掃描結合3D梯度回波CE-T1WI序列可提高Cushing垂體微腺瘤的診斷準確率，尤其對CE-T1WI檢查陰性的病人，可成為垂體微腺瘤動態(tài)增強掃描的重要補充；但該研究僅是針對特定類型微腺瘤病人進行的，對其他類型微腺瘤的診斷效果沒有涉及。相比于CE-T1WI，CE-FLAIR垂體強化不明顯，更易觀察Rathke囊腫和囊性顱咽管瘤是否存在囊壁強化，故可行鑒別[21]。CE-FLAIR對判斷膠質(zhì)母細胞瘤、室管膜瘤等顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的腦脊液播散也具有較高敏感性，可發(fā)現(xiàn)輕微的軟腦膜強化，能更全面客觀地評價病情嚴重程度，對臨床手術決策及制定放化療方案具有重要參考價值[4]。

2.3 腦血管病變 急性缺血性腦梗死、血管內(nèi)介入治療后再灌注損傷等多種情況下可出現(xiàn)BBB破壞，軟腦膜血管內(nèi)對比劑可滲漏至蛛網(wǎng)膜下腔，CEFLAIR可成為BBB破壞的重要監(jiān)測手段，提供直接影像學證據(jù)[22]。Warach等[23]在2例腦梗死病人行血管內(nèi)溶栓術后的CE-FLAIR影像上發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔線樣強化，而腦實質(zhì)未見異常強化，這一現(xiàn)象首次被命名為高信號急性再灌注標記（hyperintense acute reperfusion marker，HARM）。 該征象出現(xiàn)的原因及機制較復雜，可能與年齡、再灌注損傷、溶栓、血管內(nèi)介入、基質(zhì)金屬蛋白酶、較高濃度Gd對比劑以及慢性腎功能不全等因素相關[24-25]。目前HARM出現(xiàn)的比例及意義尚不完全明確，急性卒中病人中30%～40%可出現(xiàn)HARM[3]，短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA） 病人中約 10%可見HARM[26]。 Nadareishvili等[27]發(fā)現(xiàn) HARM 征陽性的急性卒中病人，血液中的單核細胞計數(shù)明顯高于陰性組，提示存在明顯全身性炎癥反應，更易引起B(yǎng)BB破壞。Latour等[28]提出HARM可能預示更高的出血性轉化風險，而Rozanski等[29]的研究則認為兩者無明顯相關性，出現(xiàn)這種差異可能與2個研究納入病人的類型、年齡及試驗方法差異有關。Gupta等[30]對比前循環(huán)大血管梗死血管內(nèi)溶栓后HARM征陽性組與陰性組病人早期神經(jīng)恢復情況，陽性組較陰性組恢復更差，HARM征陽性可能反映了缺血再灌注損傷引起的BBB破壞。HARM征在判斷卒中病人預后方面具有重要價值，但其更多臨床意義仍有待進一步研究。文獻[31-33]報道頸內(nèi)動脈狹窄支架術及顱內(nèi)動脈瘤栓塞等血管介入術后24～48 h內(nèi)也可以觀察到HARM征，推測與支架后血流動力學改變、缺血后再灌注損傷及醫(yī)源性操作等因素所致的BBB破壞有關；此時HARM征通常為一過性可逆反應，病人無明顯DWI陽性病灶，可無明顯神經(jīng)癥狀或出現(xiàn)暫時性神經(jīng)功能缺損。以上研究表明CE-FLAIR有無腦膜異常強化可反映BBB完整性，實現(xiàn)無創(chuàng)監(jiān)測BBB改變，為研究諸多疾病與BBB破壞之間的關系提供影像學依據(jù)。此外，CE-FLAIR用于視網(wǎng)膜病變的研究也具有其優(yōu)勢，部分急性腦梗死病人和慢性血管性視網(wǎng)膜病變病人，采用CE-FLAIR延遲掃描可發(fā)現(xiàn)眼球內(nèi)有強化，提示少量對比劑滲漏，其機制可能為血眼屏障破壞[33]。

2.4 脫髓鞘性疾病 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種常見臨床炎性脫髓鞘疾病，MR在疾病診斷、監(jiān)測病變活動性方面具有重要價值。但是，影像學發(fā)現(xiàn)的病灶常與臨床神經(jīng)缺損癥狀及預后不相符。研究[35]表明3D-CE-FLAIR序列較常規(guī)MR序列可檢測出更多的病灶，為臨床神經(jīng)缺損癥狀定位及解釋提供更多影像學證據(jù)，對監(jiān)測斑塊活動性也具有更高敏感性。病理研究[36]顯示MS病人腦膜存在炎癥反應，但其發(fā)生比例尚不清楚，可采用3D-CE-FLAIR檢測MS軟腦膜的強化以發(fā)現(xiàn)病灶。Makshakov等[37]對54例MS病人從其發(fā)病起進行持續(xù)5年追蹤研究，觀察3D-CE-FLAIR上的軟腦膜強化，并測評病人擴展殘疾狀態(tài)量表評分、灰質(zhì)體積，結果顯示軟腦膜強化陽性組癥狀持續(xù)時間更長、殘疾狀態(tài)量表評分更高且灰質(zhì)萎縮更明顯，提示軟腦膜強化是獨立預測MS病人皮質(zhì)萎縮及肢體功能障礙的重要生物學標志。有文獻[38]報道在7 T高場下采用CE 3D-FLAIR可觀察到MS病人腦膜強化的4種類型：沿著蛛網(wǎng)膜下腔線樣強化、蛛網(wǎng)膜下腔結節(jié)樣強化、血管壁樣強化以及硬腦膜點樣強化，其強化形態(tài)符合腦膜淋巴管及神經(jīng)膠質(zhì)淋巴管系統(tǒng)分布；其中軟腦膜強化結節(jié)數(shù)量持續(xù)增加的MS病人預后更差，提示該強化模式可能反映了軟腦膜持續(xù)炎癥改變，更容易出現(xiàn)臨床進展，是反映預后的重要影像學標記。

視神經(jīng)炎可見于MS、視神經(jīng)脊髓炎及其他脫髓鞘相關疾病，CE-T1WI顯示視神經(jīng)強化不敏感，可采用對視神經(jīng)周圍軟腦膜強化更敏感的3D-CE脂肪抑制 （fat suppression，F(xiàn)S）-FLAIR 序列檢測。Boegel等[39]的回顧性研究顯示，3D-CE-FS-FLAIR對視神經(jīng)炎的檢出的敏感度、特異度分別為71.4%～77.1%、93.8%～95.4%，但對視神經(jīng)萎縮顯示不敏感。MS伴視神經(jīng)炎的病人中約73.5%可見視神經(jīng)周圍軟腦膜強化，且該征象陽性組顱內(nèi)T2高信號斑塊出現(xiàn)概率、腦脊液特異性寡克隆帶陽性率及癥狀持續(xù)時間均明顯高于陰性組[40]。但是，目前3D-CE-FSFLAIR影像仍存在脂肪及腦脊液抑制不均，一定程度影響結果判讀，進一步序列優(yōu)化是今后研究方向。目前CE-FLAIR已成為脫髓鞘疾病、視神經(jīng)病變影像學診斷的重要手段，對病程進展監(jiān)測、預后等方面具有重要價值。

2.5 內(nèi)耳疾病 內(nèi)耳病變主要包括梅尼埃病、突聾、自身免疫性內(nèi)耳疾病等，這些疾病可出現(xiàn)不同程度內(nèi)淋巴積水。由于內(nèi)耳結構微小、解剖位置深，難以進行病理性檢查，常規(guī)影像學檢查手段難以發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變，主要依靠臨床癥狀及聽力檢查診斷。3D-CE-FLAIR能為內(nèi)耳疾病診斷提供更直接影像學證據(jù)，有望成為新的影像診斷方向。給藥途徑可經(jīng)過鼓室內(nèi)注射或靜脈注射Gd對比劑，對比劑均可進入內(nèi)耳外淋巴間隙，可使高信號外淋巴液與低信號內(nèi)淋巴液形成對比。內(nèi)淋巴積水時壓迫外淋巴間隙，形成形態(tài)缺損，間接反映內(nèi)淋巴結積水。研究[41]表明2種給藥方式對檢測內(nèi)淋巴積水效果相當，鼓室給藥濃度較高，但是靜脈注射操作簡易并利于雙側內(nèi)耳對比，可評價血管外淋巴屏障完整性。趙等[42]研究結果表明3D-CE-FLAIR上顯示梅尼埃病病人內(nèi)淋巴積水陽性率達85%，對前庭積水顯示效果較好，耳蝸積水顯示欠佳，這與MRI分辨率有限、注射藥物技術、圓窗膜通透性等差異有關。不同內(nèi)耳疾病的最佳成像時間有所不同，Kim等[43]研究提示非炎癥性病變延時10 min掃描優(yōu)于延時4 h，而炎癥性疾病如神經(jīng)炎選擇4 h延時掃描更佳。盡管CE 3D-FLAIR能顯示內(nèi)耳內(nèi)淋巴水腫及程度，但是目前仍存在掃描分辨率不足，以及影像判讀和測量方法等方面的局限性，有待今后進一步研究。

3 小結

CE-FLAIR作為常規(guī)CE-T1WI的有力補充，能夠為腦腫瘤、腦血管病、脫髓鞘疾病、內(nèi)耳疾病等的診斷、治療監(jiān)測提供更多影像學信息，為BBB破壞的研究提供新的影像技術方向。CE-FLAIR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病應用的潛在價值仍有待進一步研究和挖掘。