盧亞瓊 魏世鴻 董方 高力英

甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州730050

乳腺癌是女性癌癥死亡的主要原因，2018年全球約有627，000例患者死于乳腺癌［1］。內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌患者的重要治療手段［2］，服用內(nèi)分泌藥物（他莫昔芬）的乳腺癌患者在治療過程中及后期復(fù)診中常合并有非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）。NAFLD的特點是肝內(nèi)脂肪積聚至少占肝臟重量的5%，雖然脂肪肝是一種良性和可逆的疾病，但嚴(yán)重者可引起肝纖維化、肝硬化、肝癌，甚至肝功能衰竭［3，4］。本文就乳腺癌患者應(yīng)用他莫昔芬治療后NAFLD的發(fā)病情況、NAFLD發(fā)病機制、治療及預(yù)后展開闡述，從而提高醫(yī)務(wù)人員對乳腺癌內(nèi)分泌治療所致毒副作用的重視，進一步提高治療的安全性。

1 他莫昔芬與NAFLD

全球約70%的女性乳腺癌患者是激素受體陽性（HR+）型［2］。HR陽性的乳腺癌患者，使用激素治療能夠有效預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，提高總生存率［5］。他莫昔芬與芳香化酶抑制劑（AI）是主要的激素治療藥物，對于絕經(jīng)前的乳腺癌患者，他莫昔芬是NCCN指南推薦的首選內(nèi)分泌治療藥物，其療效肯定、價格低廉［6］。他莫昔芬為合成的抗雌激素藥物，結(jié)構(gòu)類似雌激素，能與雌二醇競爭雌激素受體，與雌激素受體形成穩(wěn)定的復(fù)合物，并轉(zhuǎn)運入核內(nèi)，阻止染色體基因開放，從而使癌細(xì)胞的生長和發(fā)育受到抑制［7］。一項Meta分析顯示［8］，乳腺癌患者經(jīng)他莫昔芬連續(xù)治療5年后死亡率可降低31%。2014年美國臨床腫瘤學(xué)協(xié)會（ASCO）指南中建議將HR陽性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療時間延長至10年［9，10］。NAFLD是他莫昔芬治療乳腺癌常見的并發(fā)癥，早期無明顯癥狀，往往不被重視，隨時間進展而加重，導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果。研究表明［11］，約43%的乳腺癌患者在接受內(nèi)分泌治療2年內(nèi)出現(xiàn)肝臟脂肪變性。國外一項研究將5408名接受過子宮切除的身體健康女性分為接受他莫昔芬（每日20mg）治療組或安慰劑治療組，治療時間為5年，結(jié)果表明，他莫昔芬可以降低高危人群患乳腺癌的風(fēng)險，但是在具有代謝綜合征的超重或肥胖的女性中，發(fā)生非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的風(fēng)險較高［12］。

2 NAFLD的發(fā)病機制

2.1 胰島素抵抗 目前為止，NAFLD的發(fā)病機制不完全清楚。胰島素抵抗被認(rèn)為在NAFLD的發(fā)病機理中扮演關(guān)鍵角色，是脂肪變性/NASH發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。胰島素抵抗可導(dǎo)致肝臟脂肪從頭合成（DNL）增加和脂肪組織脂解抑制作用受損，對于建立脂毒性、氧化應(yīng)激和炎癥級聯(lián)激活至關(guān)重要［13］。胰島素受體底物2（IRS-2）在被激活時可作為固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）的調(diào)節(jié)劑起作用，從而影響DNL。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，IRS-2及其相關(guān)的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）下調(diào)，因此SREBP-1c過表達合并DNL上調(diào)。同時，游離脂肪酸（FFA）的β氧化受到抑制，從而促進肝臟脂質(zhì)及脂肪酸衍生的二?；视?、脂酰CoA或神經(jīng)酰胺積累［14］。肝細(xì)胞中的FFA可能通過絲氨酸激酶活化誘導(dǎo)胰島素信號通路缺陷，并導(dǎo)致胰島素抵抗。具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的自噬在肝臟脂肪變性中下降，從而導(dǎo)致脂質(zhì)肝臟累積的惡性循環(huán)和自噬功能的進一步抑制［15］。在NAFLD患者中，遺傳和環(huán)境因素都會進一步干擾胰島素信號級聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致胰島素抵抗的維持和惡化。胰島素底物通過炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物的磷酸化，例如c-jun N末端蛋白激酶1或核因子-jB激酶-b（IKKb）抑制劑；NK-κB和SOCS（細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子）的激活，可能是NAFLD患者胰島素信號傳導(dǎo)破壞的機制［16］。

2.2 “三次打擊”過程 脂肪變性是由飲食、腸道微生物群和遺傳因素之間相互作用引起，并上調(diào)脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子如甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（SREBP-1），碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（chREBP）和過氧化物酶體增殖激活調(diào)節(jié)受體γ（PPAR-γ）［17］。NAFLD患者肝臟中的脂肪主要以甘油三酯（TG）的形式存在。TG由甘油和FFA酯化衍生而來，合成后TG進入儲存和分泌池。FFA來自飲食、脂肪組織脂解或來自肝的DNL。FFA經(jīng)過脂酰輔酶A合成酶催化產(chǎn)生脂酰輔酶A，進入酯化或β氧化途徑。TG本身不具有肝毒性，但反映了肝細(xì)胞不能有效處理脂肪酸而導(dǎo)致毒性脂質(zhì)代謝物累積［18］。脂肪酸（FA）主要以三?；视停═AG）的形式儲存在脂肪組織中。肥胖受試者能夠通過增加脂肪細(xì)胞分解FA從原來的儲存部位游離到骨骼和肝臟，用于再酯化形成二?；视停―AG）。這些器官對FA的攝取可能是由脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白（FATPs）和脂肪酸轉(zhuǎn)運酶（FAT/CD36）促進完成的［19］。脂肪變性通過IKKβ（NK-κB的抑制劑）的上游激活導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子NK-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增加。NK-κB的激活誘導(dǎo)促炎介質(zhì)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和白介素1β（IL-1β）的產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子促進Kupffer細(xì)胞的募集和激活，激活的Kupffer細(xì)胞可進一步釋放炎癥因子TNF-α和IL-6［20］，以介導(dǎo)非酒精性脂肪肝炎中的炎癥。此外，細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子3（SOCS3）的上調(diào)在肝胰島素抵抗中發(fā)揮作用。在肥胖癥中，SOCS1和SOCS3在肝、脂肪組織和肌肉中表達升高，除了與經(jīng)典的JAK/STAT途徑激活劑有關(guān)，如細(xì)胞因子家族成員IL-6和干擾素γ（INFγ），還與非JAK/STAT激活因子的SOCS蛋白誘導(dǎo)劑相關(guān)，如TNF-α、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、白細(xì)胞抑制因子（LIF）和其他各種激素（胰島素、瘦素、抵抗素、生長激素、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子和催乳素）［21］。

肝臟中的多余脂肪通過其脂毒性可導(dǎo)致細(xì)胞器失效，主要是線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。如果線粒體或過氧化酶體功能無法處理增加的脂質(zhì)，呼吸氧化穩(wěn)態(tài)受損，進一步脂質(zhì)衍生的毒性代謝產(chǎn)物、活性氧（ROS）和保護性氧化劑之間失去平衡。事實證明，胰島素抵抗、肥胖、TNF-α水平和線粒體功能障礙之間存在相關(guān)性［22］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）的主要功能障礙或缺乏ATP可導(dǎo)致ER內(nèi)未折疊的蛋白質(zhì)積累，激活所謂的“未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）”。UPR導(dǎo)致c-jun末端激酶（JNK）的激活，進一步促進炎癥和細(xì)胞凋亡［15］。NAFLD患者的氧化應(yīng)激被認(rèn)為是最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡的“第三次打擊”。

2.3 雌激素在肝臟脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)中的作用17β雌二醇（E2）是人體內(nèi)循環(huán)的主要雌激素，由卵巢合成并作為內(nèi)分泌激素通過性激素結(jié)合球蛋白在血漿中傳播，并被動擴散進入靶組織。E2在肝臟中典型的生物學(xué)作用機制涉及與類固醇核激素受體、雌激素受體α（ERα）或雌激素受體β（ERβ）的結(jié)合。ERα和ERβ可通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)與其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合間接結(jié)合基因組位點，ERα與NK-κB的亞基c-rel相互作用，阻止NK-κB促進IL-6的表達。根據(jù)配體的存在，ERα可以共抑制或共激活fos/jun介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。ERα在肝臟中可以作為IL-1β基因轉(zhuǎn)錄的共調(diào)解因子［23］。使用肝細(xì)胞中ERα缺乏的小鼠模型，顯示雌激素降低肝內(nèi)脂質(zhì)的能力喪失，證明雌激素與ERα的直接作用來降低肝內(nèi)TG含量。ERα的喪失導(dǎo)致脂質(zhì)合成基因表達上調(diào)、雌激素調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的其他靶基因受損［24，25］。此外，雌激素-ERα調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝被證明是通過miRNA-125b起作用［26］。雌激素信號傳導(dǎo)對肝臟脂肪變性的保護機制包括減少DNL。使用染色質(zhì)免疫共沉淀（CHIP-on-CHIP）和微陣列方法組合，Gao［27］等鑒定ERα與染色質(zhì)中DNA完整的結(jié)合區(qū)域，包括脂質(zhì)生物合成和脂肪酸代謝在內(nèi)的一共19種基因類別。此外，E2還可通過維持乙酰輔酶A羧化酶（ACC）磷酸化來抑制脂肪生成。E2治療也可能促進肝臟中FA的氧化，E2誘導(dǎo)CPT-1的mRNA水平上調(diào)，CPT-1是將FA轉(zhuǎn)運到線粒體中用于β氧化的蛋白質(zhì)［23］。雌激素缺乏導(dǎo)致FA向肝臟遞送增加和雌激素介導(dǎo)的VLDL-TG輸出減少。為提高雌激素受體陽性乳腺癌患者的總體生存率和預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，建議使用激素療法。他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體（ER）調(diào)節(jié)劑，以依賴于靶組織的方式與ER結(jié)合作為部分激動劑或拮抗劑，是最廣泛使用的內(nèi)分泌療法之一。缺乏雌激素信號傳導(dǎo)促進肝臟TG聚積并導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗。確切的機制不完全清楚，可能與對FA的β氧化和線粒體呼吸抑制有關(guān)［28］。

3 治療

乳腺癌患者在接受內(nèi)分泌藥物治療期間發(fā)生脂肪肝若早期不干預(yù)，進展后會影響患者的生活質(zhì)量和治療療程。目前主要的治療手段是通過改善患者的胰島素抵抗、合理的使用保肝藥物等方法進一步維持機體能量代謝和抗氧化等的平衡。研究表明［29］，乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療時服用雙環(huán)醇片可以保護肝臟功能，降低脂肪肝的發(fā)生率。Chang［30］等學(xué)者對266名接受他莫昔芬治療的乳腺癌患者進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)初始BMI≥22kg/m2是他莫昔芬相關(guān)NAFLD的潛在危險因素，相反，每周運動持續(xù)時間≥150分鐘可降低NAFLD風(fēng)險。醫(yī)生在使用他莫昔芬的同時，應(yīng)注意上述高危人群，鼓勵這些患者增加鍛煉頻率和持續(xù)時間，以減少與他莫昔芬相關(guān)的NAFLD的風(fēng)險。此外，定期監(jiān)測超聲檢查和肝功能對保護乳腺癌患者的整體健康至關(guān)重要。維生素E是一種強效抗氧化劑，已作為NAFLD的一種治療手段，具體機制尚不明確［31］。近年來，一種可以更好降低甘油三酯活性的新型選擇性PPARα激動劑（K-877）目前處于2期臨床試驗中，在一項對423例高甘油三酯血癥患者的研究中，K-877在加入他汀類藥物后顯著降低肝酶，對于治療NAFLD/NASH這是一個有希望的發(fā)現(xiàn)，值得我們?nèi)ミM一步探索［32-33］。目前隨著抗纖維化、抗細(xì)胞凋亡和免疫療法等基礎(chǔ)實驗及臨床試驗的廣泛開展，為NAFLD提供了安全有效的治療新思路。

4 預(yù)后

目前，關(guān)于服用他莫昔芬治療后誘發(fā)NAFLD與乳腺癌預(yù)后關(guān)系的報道仍存在爭議。國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn)［34］，NAFLD改善了選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）治療的激素受體陽性乳腺癌患者的DFS，通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，SERM相關(guān)的NAFLD是改善乳腺癌患者DFS的獨立預(yù)后因素。然而國外一項研究則表明［35］，相比于非NAFLD組，接受他莫昔芬治療后出現(xiàn)NAFLD乳腺癌患者組的DFS更差，但是，兩組之間OS沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。

5 小結(jié)

他莫昔芬治療激素受體陽性乳腺癌患者的療效肯定，但對于服用他莫昔芬后誘發(fā)的NAFLD的發(fā)病機制目前不完全清楚。因此，如何正確的預(yù)防和治療他莫昔芬誘發(fā)的NAFLD仍是一大難題，還需要國內(nèi)外大量研究為其治療提供依據(jù)。臨床醫(yī)生在關(guān)注抗腫瘤療效的同時，也不應(yīng)該忽視治療期間藥物的毒性管理。在制定乳腺癌治療方案時，要結(jié)合患者自身情況，用藥后反應(yīng)及是否有高危因素等情況，權(quán)衡利弊，選擇合適的治療方案，獲得最佳治療效果。