董瀟霄，于曉輝

子宮交界性平滑肌瘤包括彌漫性平滑肌瘤?。╠iffuse uterine leiomyomatosis，DUL）、靜脈內(nèi)平滑肌瘤?。╥ntravascular leiomyomatosis，IVL）、轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤?。╞enign metastasizing leiomyoma，BML）和惡性潛能未定平滑肌瘤（smooth muscle tumor of uncertain malignant potential，STUMP）[1]，它們具有一定的惡性生物行為傾向，良惡性質(zhì)難以明確，發(fā)病率較低，發(fā)病機(jī)制尚待研究，臨床癥狀和輔助檢查缺乏特異性，復(fù)發(fā)及惡變風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，診療方式尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

1 發(fā)病相關(guān)因素

研究發(fā)現(xiàn)合并子宮內(nèi)膜異位癥者，惡性腫瘤的發(fā)生率有所增加，子宮交界性平滑肌瘤的發(fā)生率也顯著升高[2]。此外，手術(shù)史也是重要的發(fā)病高危因素之一，有觀點(diǎn)認(rèn)為BML大部分是由手術(shù)引起的血源性播散[3]，既往有子宮肌瘤剔除術(shù)或子宮切除手術(shù)史的患者BML患病率較高。此外，體質(zhì)量指數(shù)、生育史、多囊卵巢綜合征等其他因素與子宮交界性平滑肌瘤的相關(guān)性尚待進(jìn)一步研究。

2 發(fā)病機(jī)制

成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF-2）被認(rèn)為是一種促進(jìn)血管生成的有效刺激物，近來有研究發(fā)現(xiàn)在STUMP和子宮肉瘤中FGF-2的表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)顯著相關(guān)，表明FGF-2可能作為預(yù)測因子對STUMP和子宮肉瘤的復(fù)發(fā)率和總生存期具有潛在意義[4]。轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族在平滑肌瘤形成中作為腫瘤生長刺激劑和纖維素的調(diào)節(jié)劑發(fā)揮重要作用，同時(shí)作為免疫抑制因子和血管生成刺激物影響腫瘤微環(huán)境，從而影響正常子宮平滑肌細(xì)胞向惡性表型轉(zhuǎn)化[2]。

此外，白細(xì)胞介素33（IL-33）是一種由非造血系細(xì)胞分泌的家族蛋白，能誘導(dǎo)細(xì)胞因子合成，可能與腫瘤細(xì)胞逃逸免疫系統(tǒng)有關(guān)。IL-33的表達(dá)增加與纖維化有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)子宮平滑肌瘤患者血清IL-33水平有所升高，由此推測IL-33可能作用于平滑肌并參與纖維化過程，從而促進(jìn)疾病進(jìn)展[5]。IL-33是否參與子宮交界性平滑肌瘤的發(fā)生、發(fā)展有待進(jìn)一步研究。

β-連環(huán)素（β-catenin）是一種促癌因子，其異常積累能夠引起細(xì)胞凋亡抑制和過度增殖，通過介導(dǎo)信號(hào)通路的異常激活參與腫瘤的早期發(fā)生；E-鈣黏蛋白（E-cadherin）是一種跨膜糖蛋白，存在于各胚層來源的上皮細(xì)胞，β-catenin和E-cadherin突變能夠使細(xì)胞黏附功能下降，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和浸潤。研究表明β-catenin和E-cadherin與卵巢癌等腫瘤的預(yù)后相關(guān)[6]，且在子宮肌瘤細(xì)胞的增殖和生長中發(fā)揮一定作用[7]，因此，β-catenin和E-cadherin與子宮交界性平滑肌瘤惡性生物學(xué)行為及預(yù)后的相關(guān)性具有一定的潛在研究價(jià)值。關(guān)于子宮交界性平滑肌瘤的轉(zhuǎn)移行為，有研究發(fā)現(xiàn)BML轉(zhuǎn)移性肺部病變可能與肌瘤細(xì)胞的惡性增殖有關(guān)，肌瘤細(xì)胞在生長中發(fā)生突變，這種突變僅存在于肺部而不存在于血液和子宮平滑肌瘤中，可促進(jìn)疾病的進(jìn)展[8]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)IVL與子宮肉瘤有一些相似的遺傳學(xué)特征，某些基因的表達(dá)譜相似，這可能與其惡性潛能及惡性行為有關(guān)[9]。

3 病理特征

3.1 STUMP 其是一組根據(jù)一般子宮肌瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)難以明確良惡性質(zhì)的平滑肌腫瘤。STUMP的大體組織學(xué)特征多樣，質(zhì)地如生牛肉狀、魚肉樣，也有部分類似普通子宮肌瘤切面為灰白色、呈編織狀或漩渦狀，大部分可見假包膜。目前，主要從細(xì)胞核分裂程度、腫瘤細(xì)胞的非典型性表現(xiàn)、是否存在腫瘤細(xì)胞的凝固性壞死幾個(gè)方面評估STUMP的生物學(xué)特性。血管受累和浸潤或邊緣不規(guī)則、非典型有絲分裂、上皮樣分化可能提示預(yù)后不良[10]。

3.2 IVL 其是一種生長方式具有惡性行為傾向的良性疾病，病灶可累及宮旁及遠(yuǎn)處組織，腫瘤細(xì)胞源自子宮靜脈壁或子宮肌瘤的平滑肌細(xì)胞。大體病灶可見周圍肌層內(nèi)有蠕蟲樣或條索狀組織，可在血管腔內(nèi)游離或粘連。大部分患者雌激素受體、孕激素受體、CD31、CD34 陽性。

3.3 DUL 其是一種具有多克隆生長形式的子宮平滑肌瘤，對孕激素較敏感，好發(fā)于30～40歲女性[11]。大體特征為子宮均勻增大，肌瘤呈彌漫性分布，大部分肌瘤結(jié)節(jié)直徑＜3 cm，散布到各子宮肌層，肌瘤可凸向子宮內(nèi)膜，DUL細(xì)胞侵襲性較低，少見轉(zhuǎn)移。鏡下核分裂像一般＜3個(gè)/10個(gè)高倍鏡野（HPF），無細(xì)胞異型性。

3.4 BML 其是指在具有典型子宮平滑肌瘤病理學(xué)特征并存在于子宮外的其他組織器官中的平滑肌腫瘤，具有低度惡性潛能，肺是最常見的轉(zhuǎn)移部位（約占80%），其他轉(zhuǎn)移器官包括心臟、肝臟等[12]。BML大體形態(tài)特征與良性子宮平滑肌瘤相似，鏡下核分裂像＜2個(gè)/10個(gè)HPF，無明顯壞死及核異型性，呈典型的良性平滑肌瘤表現(xiàn)，孕激素受體和雌激素受體均為陽性[3]。

4 臨床特點(diǎn)

子宮交界性平滑肌瘤臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要與肌瘤的大小、位置及性質(zhì)等有關(guān)。STUMP的臨床表現(xiàn)主要為月經(jīng)改變、經(jīng)期延長、經(jīng)量增多等，常可致貧血，腫物較大時(shí)可捫及盆腔包塊[13]。BML的臨床癥狀受轉(zhuǎn)移部位影響，其中最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺，可有咳嗽、腹圍增加等癥狀，可無明顯咳痰、咳血、胸痛等[3]，大多因肺部結(jié)節(jié)就診發(fā)現(xiàn)，若轉(zhuǎn)移至結(jié)腸、腹膜等，可有排便困難、病灶處輕壓痛等相關(guān)癥狀。IVL患者若腫瘤堵塞或壓迫靜脈，可有腹部脹痛、下肢水腫等，部分患者伴有腹水，若腫瘤累及下腔靜脈或心臟，可有間歇性心悸、胸悶等，嚴(yán)重者可有呼吸困難及心力衰竭等癥狀[14]。DUL常表現(xiàn)為子宮增大（可達(dá)孕20周大?。?，有經(jīng)量增多、不孕等表現(xiàn)[15]。此外，子宮交界性平滑肌瘤還可有下腹包塊、腹部不適、壓迫癥狀等表現(xiàn)，難以與普通子宮肌瘤鑒別。

5 診斷及輔助檢查

子宮交界性平滑肌瘤的臨床癥狀缺乏特異性，根據(jù)病史及體征等較難進(jìn)行術(shù)前診斷，目前確診主要依靠術(shù)后病理。因不同病理類型子宮交界性平滑肌瘤手術(shù)方式及范圍不同，應(yīng)結(jié)合病史、臨床癥狀、輔助檢查等警惕該類疾病，結(jié)合術(shù)中所見及時(shí)行術(shù)中冰凍病理檢查，以指導(dǎo)進(jìn)一步治療方式。

5.1 STUMP 其超聲特點(diǎn)與良性子宮平滑肌瘤相似，缺乏特點(diǎn)，難以與良性子宮平滑肌瘤鑒別，結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)，對比增強(qiáng)磁共振成像（MRI）可幫助鑒別STUMP與良性子宮平滑肌瘤[16]。此外，部分STUMP肌瘤內(nèi)部血流信號(hào)豐富、回聲不均，需與子宮肉瘤鑒別。

5.2 IVL 部分IVL超聲檢查具有一定特異性，如侵及闊韌帶者可見宮旁占位，侵及下腔靜脈者血管超聲可見充盈缺損等。MRI對子宮肌瘤變性、壞死具有一定特異性，對于需要與子宮肉瘤相鑒別的IVL患者建議完善MRI檢查。此外，對于有子宮肌瘤手術(shù)史、有心臟或下腔靜脈受累表現(xiàn)者，可行超聲心動(dòng)圖或經(jīng)食道超聲檢查明確腫瘤大小及侵及范圍，必要時(shí)可完善靜脈造影明確腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。

5.3 DUL 典型DUL超聲特點(diǎn)為彌漫性小肌瘤或肌層彌漫性回聲，甚至幾乎沒有正常肌層，部分特點(diǎn)與子宮肉瘤相似，需注意鑒別。

5.4 BML 計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）對子宮肌瘤的數(shù)目、位置和大小的判斷具有局限性，但可顯示腫瘤的轉(zhuǎn)移情況，對BML具有重要的診斷價(jià)值。部分BML患者因肺部或心臟癥狀就診，應(yīng)及時(shí)完善影像學(xué)檢查，警惕BML的發(fā)生，避免誤診。有肺部及盆腔、腹腔轉(zhuǎn)移者CT可見孤立或多發(fā)結(jié)節(jié)、包塊，結(jié)節(jié)大多邊緣清晰、無毛刺；有脊椎轉(zhuǎn)移者可見溶骨性破壞等。

6 治療

目前，子宮交界性平滑肌瘤以手術(shù)治療為主，不同病理類型的子宮交界性平滑肌瘤手術(shù)方式有所不同，手術(shù)方式的選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因子宮交界性平滑肌瘤術(shù)前診斷困難，一般依據(jù)術(shù)中快速病理結(jié)果并結(jié)合腫瘤大小、患者年齡、有無生育要求等進(jìn)行術(shù)式的選擇及手術(shù)范圍的確定，必要時(shí)需輔助激素治療，很少需要盆腔放療、化療等。

6.1 手術(shù)治療

6.1.1 STUMP 研究發(fā)現(xiàn)，保留子宮的STUMP患者術(shù)后很少發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[17]，因此，有學(xué)者認(rèn)為單純術(shù)中發(fā)現(xiàn)STUMP不能作為全子宮切除的依據(jù)，應(yīng)根據(jù)患者的年齡和生育要求選擇具體術(shù)式。此外，有研究發(fā)現(xiàn)STUMP粉碎后腹膜種植可能性大[18]，此外，BML粉碎后也會(huì)增加轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，子宮肌瘤粉碎器應(yīng)慎重使用。

6.1.2 IVL 其具有雌激素依賴性，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)67%～75%復(fù)發(fā)的患者保留了卵巢功能，因此，有學(xué)者建議45歲以下無生育要求且無子宮外脈管浸潤者應(yīng)行全子宮切除術(shù)[19]；45歲以上或病灶已穿透肌壁達(dá)漿膜層、或有子宮外脈管浸潤且無生育要求者可行子宮外腫瘤切除術(shù)及全子宮、雙附件切除術(shù)，術(shù)后可不予激素替代治療；合并妊娠的IVL患者，可嚴(yán)密隨訪至足月，待分娩后行手術(shù)治療[19]。

6.1.3 DUL 對無生育要求的DUL患者建議行全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)，有生育要求且肌瘤凸向?qū)m腔的早期DUL患者可行宮腔鏡下肌瘤電切術(shù)聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）治療，能夠有效地改善經(jīng)量過多等癥狀，有助于恢復(fù)宮腔形態(tài)增加妊娠概率，減少子宮及子宮內(nèi)膜的損傷，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，大部分患者術(shù)后妊娠結(jié)局良好[20]。

6.1.4 BML 目前，對于BML主要以手術(shù)治療為主，術(shù)中應(yīng)盡可能完整地切除腫瘤及轉(zhuǎn)移灶組織，盡量避免使用粉碎器或使用取物袋以避免腫瘤播散，對于腫瘤較大者可行開腹手術(shù)，可根據(jù)患者的年齡及生育要求等選擇是否保留卵巢[12]。

6.2 其他治療方法 有觀點(diǎn)認(rèn)為，對有手術(shù)禁忌證、術(shù)后病灶殘留或有復(fù)發(fā)高危因素的IVL患者，可應(yīng)用抗雌激素藥物、黃體酮、芳香酶抑制劑或GnRHa等治療，但其療效尚不明確[19]。有研究通過對保留卵巢且術(shù)后加用GnRHa、他莫昔芬等激素或化療藥物輔助治療的BML患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，激素治療BML有一定療效[21]。對于不適于手術(shù)治療的DUL患者，高強(qiáng)度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）是一種短期內(nèi)保守有效的治療方法[12]。

7 預(yù)后

子宮交界性平滑肌瘤一般預(yù)后良好，復(fù)發(fā)時(shí)間長，復(fù)發(fā)率較低，大部分有生育要求、保留子宮的患者術(shù)后妊娠結(jié)局良好[17]，但有局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，需警惕術(shù)后復(fù)發(fā)及腫瘤惡變可能[22]，必要時(shí)有二次手術(shù)的可能，術(shù)后應(yīng)長期嚴(yán)密隨訪，定期行超聲、CT等檢查。

8 結(jié)語

目前，子宮交界性平滑肌瘤的病因尚待進(jìn)一步探究，因其臨床表現(xiàn)缺乏特點(diǎn)，臨床方面需結(jié)合患者病史、輔助檢查及是否存在患病相關(guān)因素等警惕該類疾病的發(fā)生，避免誤診，術(shù)中及時(shí)行冰凍病理檢查，以決定進(jìn)一步手術(shù)方式。此外，此類疾病手術(shù)方式的選擇、輔助藥物治療的效果等方面尚需進(jìn)一步研究。