史巧瑞，王雪，王曉慧

宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌是威脅女性健康的三大常見惡性腫瘤，發(fā)病率高，5年生存率低，多數(shù)患者最終診斷期別晚、對化療藥物不敏感而導致腫瘤復發(fā)、轉移、化療失敗[1]。長鏈非編碼RNA（long non coding RNA，lncRNA）是一組非蛋白編碼RNA，轉錄本長度超過200個核苷酸，之前由于其數(shù)量、類型和功能狀態(tài)不明確，認為其沒有生物學功能而缺乏有效的研究方法[2]。近年研究證實lncRNA在轉錄和轉錄后水平、調節(jié)基因表達及細胞的各種生理過程中發(fā)揮重要作用，lncRNA及其相關信號通路在腫瘤靶向藥物，改善多藥耐藥，減少復發(fā)、轉移，提高患者生存率中具有重要意義。

1 lncRNA與宮頸癌

1.1 lncRNA抑制宮頸癌細胞增殖的機制 研究表明，在宮頸癌細胞中l(wèi)ncRNA結直腸癌差異表達基因（CRNDE）表達升高，敲除CRNDE后宮頸癌細胞增殖降低，而CRNDE過表達促進宮頸癌細胞生長，進一步研究證實CRNDE與p53上調凋亡調節(jié)劑（PUMA）結合可促進癌細胞增殖[3]。也有研究表明lncRNA核富集轉錄體1（NEAT1）的表達促進了宮頸癌細胞的增殖和遷移，NEAT1具有競爭內源性RNA的功能，可與微小RNA-9-5p（miR-9-5p）結合，減弱miR-9-5p對第10號染色體上磷酸酶和張力蛋白同源缺失的基因（PTEN）和2級POU結構域轉錄因子1（POU2F1）表達的抑制作用[4]。宮頸癌細胞中外周蛋白的表達明顯上調，這可能與lncRNA肺腺癌轉移相關轉錄因子1（MALAT1）通過負向調控miR-202-3p來正向調控外周蛋白的表達有關[5]。同時，抑制lncRNA鋅指E盒結合同源盒1反義1（ZEB1-as1）可阻斷p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信號通路，抑制上皮-間質轉化（EMT）和宮頸癌細胞的侵襲遷移[6]。

1.2 lncRNA與宮頸癌耐藥性 Yao等[7]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA生長停滯特異性轉錄因子5（GAS5）在宮頸癌細胞中過表達會抑制癌細胞的增殖，GAS5過表達導致處于G0/G1期細胞百分率升高，S期細胞百分率降低；抑制GAS5的表達降低了G0/G1期細胞百分率，增加了G2/M期細胞百分率，在順鉑誘導的細胞中，GAS5的過表達降低了細胞活力，增強了細胞凋亡，與順鉑誘導的細胞凋亡敏感性呈正相關，因此認為GAS5可能是臨床治療宮頸癌順鉑耐藥的生物標志物。該研究還發(fā)現(xiàn)GAS5與miR-21呈負相關，GAS5缺陷降低了miR-21靶蛋白基質金屬蛋白酶組織抑制因子3（TIMP3）和程序性細胞死亡4（PDCD4）的表達。另有研究發(fā)現(xiàn)，耐輻射的宮頸癌組織中GAS5表達較低，miR-106b表達較高，過表達GAS5可增強癌細胞的放射敏感性[8]。此外，GAS5可通過抑制miR-106b調控人早期應答基因3（IER3）的表達，在體內和體外提高癌細胞的放射敏感性[8]。

Feng等[9]發(fā)現(xiàn)lncRNA鋅指結構反義轉錄本1（ZFAS1）在宮頸癌組織中表達上調，其高表達提示預后不良，沉默ZFAS1可抑制細胞增殖、遷移和侵襲，增強順鉑的化學敏感性。Zhu等[10]證實lncRNA X染色體失活特異性轉錄因子（XIST）是一種腫瘤啟動子，通過與miR-200a競爭性結合上調脂肪肉瘤轉運/肉瘤融合蛋白（Fus），在宮頸癌進展過程中，XIST通過調節(jié)miR-200a/Fus軸發(fā)揮內源競爭RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）的作用。有研究表明lncRNA Hox轉錄反義RNA單核苷酸多態(tài)性rs920778（HOTAIR SNP rs920778）可能是宮頸癌患者復發(fā)率和總體生存率的獨立預測因子[11]。有研究認為lncRNA LINC00675在宮頸癌組織中表達上調與宮頸癌患者臨床期別晚和預后不良呈正相關，lncRNA LINC00675過表達促進宮頸癌細胞的增殖、侵襲和遷移[12]。同時，XLOC006390可能作為ceRNA反向調控miR-331-3p和miR-338-3p的表達，從而促進宮頸癌的發(fā)生和轉移[13]。

1.3 lncRNA是宮頸癌治療的新靶點 有研究認為lncRNA HOTAIR通過調控miR-143-3p促進凋亡調控因子B細胞淋巴瘤2（BCL2）的表達，BCL2過表達減弱了miR-143-3p對宮頸癌的抑制作用，提示HOTAIR是調控宮頸癌發(fā)展的潛在靶點[14]。MiR-140-5p是 lncRNA SNHG20的下游靶點，lncRNA SNHG20抑制或miR-140-5p過表達降低了宮頸癌細胞的增殖和侵襲能力[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)lncRNA尿路上皮癌胚抗原1（UCA1）可能通過己糖激酶2（HK2）/糖酵解途徑調節(jié)耐藥，為改善宮頸癌放療提供了新的潛在靶點。

2 lncRNA與卵巢惡性腫瘤

2.1 lncRNA在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中的作用 Wu等[16]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA翻譯調節(jié)腫瘤蛋白1-反義RNA1（TPT1-AS1）在上皮性卵巢癌（EOC）進展中發(fā)揮重要作用，EOC侵襲組織中TPT1-AS1的表達明顯升高。此外，異位TPT1-AS1表達與EOC的臨床病理特征[包括國際婦產科聯(lián)盟（FIGO）分期、腫瘤大小和腫瘤分化]關系密切。TPT1-AS1過表達在體外誘導細胞增殖、遷移和侵襲，降低細胞黏附能力，促進腹腔內轉移，而下調TPT1-AS1表達在體外產生相反的作用。TPT1-AS1主要分布于EOC細胞核，正調控TPT1啟動子活性和轉錄。此外，TPT1缺失可逆轉TPT1-AS1的致癌作用，改變TPT1下游的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號通路。以上結果提示，TPT1-AS1通過TPT1和下游PI3K/AKT信號通路誘導EOC腫瘤細胞的生長和轉移，TPT1-AS1可能是EOC的潛在治療靶點。另有報道稱lncRNA CASC9在卵巢癌組織和細胞系中均有高表達。CASC9水平升高預示卵巢癌患者預后不良。CASC9在體外促進卵巢癌細胞增殖、遷移和侵襲，在體內加速腫瘤生長，研究證明CASC9是miR-758-3p的ceRNA，其作用靶點為LIN7A。CASC9抑制miR-758-3p水平，進而刺激LIN7A在卵巢癌中的表達。LIN7A的過表達逆轉了CASC9衰竭對卵巢癌的抑制作用[17]。Gao等[18]發(fā)現(xiàn)過表達miR-200a時EOC腫瘤細胞中膜相關鳥苷激酶倒置1-內含子轉錄本1（MAGI1-IT1）的表達降低；其次，在轉移性癌組織中，MAGI1-IT1表達增加，而高表達MAGI1-IT1與EOCFIGOⅢ～Ⅳ期的發(fā)生顯著相關；此外，MAGI1-IT1通過競爭性結合miR-200a上調鋅指蛋白E盒結合同源異形盒1蛋白（ZEB1）和ZEB2，促進EOC轉移，從而抑制miR-200a和上調ZEB1、ZEB2，逆轉MAGI1-IT1可降低其對EOC轉移的抑制作用。研究證明同源異型盒簇-反義RNA1（HOXD-AS1）在EOC中過表達，其高表達與EOC患者無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）較差有關，阻止HOXD-AS1直接與miR-186-5p結合可下調PIK3R3，從而減少體外EOC細胞的遷移、侵襲和EMT[19]。

2.2 lncRNA與卵巢癌侵襲、轉移、預后的關系 有學者認為卵巢癌中l(wèi)ncRNA PVT1高表達，PVT1可調控miR-133a的表達；PVT1在卵巢癌組織中的表達高于正常卵巢組織，且PVT1表達較高患者的PFS和OS比PVT1表達較低者差。此外，下調PVT1抑制卵巢癌細胞增殖，降低細胞的遷移和侵襲能力。在機制上，miR-133a是卵巢癌PVT1的直接下游靶點；PVT1的下調負調控miR-133a基因，進而抑制卵巢癌細胞的增殖、遷移和侵襲[20]。

有研究證實，lncRNAMLK7-AS1逆轉了miR-375對卵巢癌細胞生長的抑制作用，這可能與上調Yes相關蛋白1（YAP1）的表達有關。此外，在體內敲除MLK7-AS1可抑制卵巢原發(fā)腫瘤的生長和轉移，同時，抑制miR-375可使部分腫瘤細胞生長減緩。研究發(fā)現(xiàn)，MLK7-AS1通過與miR-375/YAP1在體內和體外相互作用調節(jié)EMT，從而促進轉錄因子Snail家族中編碼鋅指蛋白的基因Slug的表達[21]。Wang等[22]研究認為 lncRNA P73反義 RNA 1T（TP73-AS1）在卵巢癌組織和癌細胞中表達上調，而TP73-AS1表達上調與預后不良有關。TP73-AS1下調抑制卵巢癌SKOV3細胞的增殖、侵襲和遷移，而TP73-AS1過表達促進OVCA429細胞的增殖、侵襲和遷移，TP73-AS1下調抑制體內腫瘤生長。腫瘤轉移RT2剖面儀聚合酶鏈反應陣列顯示，TP73-AS1過表達上調卵巢癌細胞中基質金屬蛋白酶2（MMP-2）和MMP-9的表達。TP73-AS1過表達增強了MMP-2和MMP-9在卵巢癌細胞中的表達。該研究證實了TP73-AS1在卵巢癌中的促癌作用，而以TP73-AS1為靶點可能代表了一種對抗卵巢癌的新方法。

有研究發(fā)現(xiàn)，膠質瘤相關lncRNA（lncRNAMEG3）和PTEN在卵巢癌細胞中的表達水平較低。PTEN的表達與MEG3的表達呈正相關。PTEN表達水平的提高抑制了SKOV3細胞的增殖，提高了細胞凋亡率，減少了細胞的侵襲和遷移。因此，lncRNA MEG3和PTEN在卵巢癌細胞中表達下調；lncRNA MEG3調控卵巢癌細胞下游基因PTEN，抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，阻斷細胞周期進展[23]。另有研究發(fā)現(xiàn)慢病毒介導的性別決定基因-相關蛋白結構域4（SOX4）表達水平在EOC組織中上調。細胞周期分析顯示，G0/G1期細胞比例明顯增加，而S期和G2/M期細胞比例下降。隨著Lnc SOX4基因的下調，細胞凋亡率也隨之增加。此外，Lnc SOX4表達水平與腫瘤體積、腫瘤分級、轉移距離呈正相關[24]。研究發(fā)現(xiàn)lncRNA NEAT1通過調控miR-382-3p/Rho相關卷曲螺旋形成蛋白激酶1（ROCK1）表達促進卵巢癌細胞的轉移，為卵巢癌的治療提供新的靶點[25]。

3 lncRNA與子宮內膜癌

研究發(fā)現(xiàn)Lnc-ATB在子宮內膜癌細胞系中表達上調，高表達Lnc-ATB患者FIGO分期高、腫瘤分化差，Lnc-ATB下調使miR-126水平升高、細胞活力受損、G1/S阻滯[26]。此外，lncRNA PVT1在人子宮內膜癌組織中抑制miR-195-5p的表達，PVT1的下調抑制細胞增殖、遷移和侵襲，同時促進子宮內膜癌細胞凋亡[27]。因此，Lnc-ATB及PVT1是介導子宮內膜癌細胞增殖、遷移、侵襲、凋亡的新途徑，可能對子宮內膜癌治療有潛在的應用價值。另有研究證明，lnc LINC00261通過降低叉頭蛋白O1（FOXO1）靶向miRNA的表達，抑制子宮內膜癌細胞的增殖、遷移和侵襲，從而提高FOXO1蛋白水平[28]。有學者通過實驗證實，lncRNA淋巴細胞白血病缺失基因1（DLEU1）的上調可促進癌細胞存活、遷移、侵襲，降低凋亡比例；反之，lncRNA DLEU1下調則產生相反的結果。lncRNA DLEU1在體內有促進腫瘤發(fā)生的作用，其結合哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）后增加PI3K/AKT/mTOR通路的表達，促進子宮內膜癌的發(fā)生發(fā)展，可能為子宮內膜癌的靶向治療提供生物標志物奠定基礎[29]。Chen 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA TDRG1過表達促進子宮內膜癌細胞的存活、侵襲和遷移能力，抑制細胞凋亡，上調血管內皮生長因子A（VEGF-A）、PI3K、Bcl-2、MMP-2 和 Survivin；lncRNA TDRG1 過表達增加了體內的致瘤性，并與VEGF-A的上調有關；過表達lncRNA TDRG1的子宮內膜癌細胞中VEGF-A下調，逆轉了lncRNA TDRG1對細胞增殖、侵襲、遷移和凋亡的影響。提示了lncRNA TDRG1可能通過正向靶向VEGF-A和調節(jié)相關基因促進子宮內膜癌細胞的增殖和侵襲。

研究發(fā)現(xiàn)，子宮內膜癌組織中母系表達基因3（MEG3）的表達低于正常子宮內膜組織。MEG3過表達抑制子宮內膜癌細胞增殖、侵襲和轉移，促進細胞凋亡；抑制PI3K/mTOR信號通路的激活。這些發(fā)現(xiàn)為子宮內膜癌的治療提供了潛在的新靶點[31]。有學者發(fā)現(xiàn)lncRNA-TUG1在癌組織中的表達明顯高于癌旁組織，表明lncRNA-TUG1通過抑制miR-299和miR-34a-5p促進子宮內膜癌的進化和進展[32]。子宮內膜癌的分子機制及靶向治療還未完全闡明，需要更深入的研究探討。

4 結語

綜上，lncRNA在婦科惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、增殖、轉移、侵襲、復發(fā)、耐藥中扮演著極其重要的作用，如基因表達調控、免疫反應、細胞分化、細胞代謝等多種生物學過程。作為一種潛在的靶標基因，受許多基因表達的調控進而影響腫瘤治療效果。隨著生物信息工程的迅速發(fā)展，越來越多的lncRNA不斷被發(fā)現(xiàn)，使其有望成為腫瘤的新型標志物和治療靶點，為婦科腫瘤探索新的治療途徑，同時提高癌癥患者的PFS。但目前對于lncRNA的研究尚不深入，對于lncRNA的結構與功能未完全清楚，其在婦科腫瘤中的作用機制、信號通路及其治療靶點的研究尚未完全闡明，深入探究更多的lncRNA并研究其調控機制,以期對婦科惡性腫瘤的治療提供新方法、新途徑，為廣大臨床醫(yī)生提更多新思路，為癌癥患者帶來生存希望。