姜威，張文銳，王相峰，宋燕青

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130021)

華法林主要經(jīng)肝藥酶CYP2C9代謝，而利奈唑胺主要經(jīng)非酶途徑代謝，兩者合用時(shí)不存在藥動學(xué)的相互作用，且利奈唑胺的蛋白結(jié)合率較低(31%)，不會影響華法林的蛋白結(jié)合能力。利奈唑胺藥品說明書中明確提及兩藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)不會產(chǎn)生相互作用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整，且目前國內(nèi)尚無兩藥相互作用的個(gè)案報(bào)道。筆者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)有患者在使用利奈唑胺后，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)有輕度上升趨勢，通過查閱國外相關(guān)報(bào)道，發(fā)現(xiàn)利奈唑胺與華法林存在潛在的相互作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病史摘要

1.1 基本信息

患者，女，75歲，無過敏史，因“反復(fù)發(fā)熱1月余”，門診擬“發(fā)熱待查”收治入院。

1.2 現(xiàn)病史

患者13年前行二尖瓣、主動脈瓣瓣膜置換術(shù)，術(shù)后長期口服華法林?；颊?月余前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱情況、無畏寒寒戰(zhàn)、無頭暈頭痛、無肌肉酸痛、無腹痛腹瀉、無惡心嘔吐、無尿頻尿急尿痛。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血：抗核抗體1∶1 000，抗Ro52陽性；血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)陰性，考慮自身免疫性疾病所致的發(fā)熱，給予甲潑尼龍口服(24 mg，1次/d)，患者仍間斷有發(fā)熱情況，門診以“發(fā)熱待查”收治我科。1月余前出現(xiàn)黑便，目前大便已轉(zhuǎn)黃。

1.3 既往病史及用藥史

患者13年前行二尖瓣、主動脈瓣瓣膜置換術(shù)，長期服用華法林2.5 mg、1次/d，高血壓10年余，非洛地平緩釋片5 mg、1次/d降壓治療，糖尿病10余年，未規(guī)律服用降糖藥，靜脈曲張病史，未予特殊治療。

1.4 入科診斷

診斷內(nèi)容：(1)發(fā)熱待查(感染性？免疫性？)；(2)干燥綜合征；(3)高血壓?。?4)糖尿??；(5)二尖瓣換瓣術(shù)后；(6)主動脈瓣換瓣術(shù)后；(7)心房顫動；(8)腎結(jié)石；(9)腎囊腫；(10)結(jié)腸多發(fā)息肉。

2 治療經(jīng)過

患者發(fā)熱待查，入科后完善輔助檢查明確診斷。第1天，體溫：36.8 ℃，查INR：1.59，凝血酶原時(shí)間：18.2 s，凝血酶時(shí)間：18.1 s，CRP：26.26。初始給予美羅培南針500 mg、3次/d抗感染，羥氯喹片200 mg、2次/d和甲潑尼龍片8 mg、1次/d進(jìn)行干燥綜合征治療，華法林2.5 mg、1次/d進(jìn)行抗凝治療，阿托伐他汀片20 mg、 睡前口服穩(wěn)定斑塊治療，門冬胰島素12 U、3次/d和甘精胰島素針8 U、1次/d降糖治療，泮托拉唑40 mg、1次/d護(hù)胃治療。第3天，夜晚體溫最高達(dá)39.2 ℃，查INR：1.65，凝血酶原時(shí)間：18.8 s，凝血酶時(shí)間：18.3 s，肺部CT：兩側(cè)胸腔少量積液，心臟術(shù)后改變。同時(shí)考慮患者老年女性，年齡>65 a，近1個(gè)月內(nèi)有住院史，且本次住院病情復(fù)雜，病情嚴(yán)重，不能排除耐藥革蘭陽性菌感染可能，給予利奈唑胺經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。第8天，患者體溫37.2 ℃，INR：3.14，凝血酶原時(shí)間：33.7 s，凝血酶時(shí)間：18.8 s，藥師建議給予華法林減量至1.25 mg、1次/d治療，同時(shí)密切監(jiān)測INR。第9天，體溫：36.8 ℃，CRP：5.73，患者癥狀好轉(zhuǎn)，要求出院，建議定期監(jiān)測INR，定期復(fù)查。

3 分析與討論

2013年，《華法林抗凝治療中國專家共識》指出“華法林的目標(biāo)INR值應(yīng)控制在2.0～3.0的范圍內(nèi)，這一范圍可以使華法林獲得最佳抗凝效果的同時(shí)降低出血風(fēng)險(xiǎn)”[1]。本文患者13年前行二尖瓣、主動脈瓣瓣膜置換術(shù)，術(shù)后長期口服華法林，定期監(jiān)測INR，自述INR控制在2左右，住院第3 天給予利奈唑胺治療，第8天測得INR由之前的1.59升高至3.14。影響華法林抗凝作用的因素有很多。有研究表明，當(dāng)患者在發(fā)熱狀態(tài)時(shí)，可能會使維生素K拮抗劑的代謝減少、維生素K1依賴性凝血因子清除增加等機(jī)制增強(qiáng)華法林的作用，導(dǎo)致INR升高[2]。該患者住院之前反復(fù)發(fā)燒，INR均控制在目標(biāo)范圍內(nèi)，排除INR升高與發(fā)熱有關(guān)。同時(shí)，華法林主要經(jīng)肝臟代謝，肝功能不全會提高患者對華法林的敏感性，該患者入院期間第1天、第2天檢查均顯示肝功能正常，排除肝功能不全對INR的影響，同時(shí)排除食物對INR的影響，臨床藥師鎖定很可能是藥物相互作用導(dǎo)致的，從用藥時(shí)間順序上臨床藥師懷疑INR的升高可能與利奈唑胺相關(guān)。

華法林是S-和R-消旋異構(gòu)體的混合物，前者代謝活性較強(qiáng)，華法林主要依賴S-華法林代謝[3]。S-華法林主要被CYP2C9代謝，R-華法林主要被CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19代謝。利奈唑胺葡萄糖注射液藥品說明書明確寫明：利奈唑胺不是細(xì)胞色素酶P450(CYP450)的誘導(dǎo)劑，不會顯著改變主要由CYP2C9進(jìn)行代謝的(S)-華法林的藥動學(xué)性質(zhì)。兩藥合用無須改變給藥方案。

華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶而阻止維生素K在肝臟內(nèi)合成凝血因子，從而發(fā)揮其抗凝作用。查閱國內(nèi)文獻(xiàn)，尚無利奈唑胺導(dǎo)致華法林INR升高的相關(guān)報(bào)道。國外個(gè)案報(bào)道顯示[4]，16名在接受華法林治療的患者同時(shí)使用利奈唑胺后，INR從3.74增加到4.06；利奈唑胺給藥前后華法林的平均劑量有顯著差異，從3.23 mg/d降至2.69 mg/d，該研究認(rèn)為利奈唑胺對華法林有潛在的相互作用，并推測這種結(jié)果可能是利奈唑胺通過降低維生素K的水平來增強(qiáng)華法林的作用。同樣，Sakai等[5]報(bào)道，在6例心臟相關(guān)手術(shù)后恢復(fù)的患者中，有5例在接受利奈唑胺治療后，PT-INR升高。他們認(rèn)為這個(gè)結(jié)果可歸因于華法林和利奈唑胺之間可能的潛在藥物相互作用，他們也支持利奈唑胺可能通過影響維生素K的合成，進(jìn)而影響華法林作用的假設(shè)。有報(bào)道稱利奈唑胺可以降低雙歧桿菌產(chǎn)生維生素K的活性，認(rèn)為患者INR的升高很可能與利奈唑胺有關(guān)[6]。

目前，臨床上普遍認(rèn)為抗菌藥物通過以下5種機(jī)制影響華法林的抗凝作用[7]：(1)長期使用抗菌藥物，導(dǎo)致腸道菌群失衡，引起內(nèi)源性維生素K生成減少； (2)服用抗菌藥物導(dǎo)致消化不良，進(jìn)而引起維生素K吸收減少；(3)肝受體對華法林的敏感性增加；(4)華法林的血清白蛋白結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生置換；(5)抑制或誘導(dǎo)CYP2C9、CYP3A4的活性。楊瑞等[8]研究結(jié)果表明，在影響華法林抗凝作用的眾多藥物中，抗菌藥物居于首位。

華法林與諸多藥物存在相互作用，臨床藥師應(yīng)警惕潛在的藥物相互作用對華法林的影響，尤其說明書中未記載的藥物相互作用。當(dāng)利奈唑胺與華法林同時(shí)使用時(shí)，臨床藥師應(yīng)提示醫(yī)生兩藥可能存在潛在的相互作用，應(yīng)密切監(jiān)測INR，及時(shí)調(diào)整華法林的劑量，規(guī)避不良反應(yīng)的發(fā)生，為臨床合理用藥保駕護(hù)航。