Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)是由Cajal于1893年首次在胃腸道中發(fā)現(xiàn)的一種具有獨(dú)立功能的間質(zhì)細(xì)胞[1]。研究發(fā)現(xiàn)，ICC是胃腸道慢波的起搏細(xì)胞，在調(diào)節(jié)胃腸道的電生理活動(dòng)中起著重要作用，其數(shù)量變化、形態(tài)結(jié)構(gòu)改變及分布異常均可引起胃腸道動(dòng)力障礙，在腸道炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[1-2]。炎癥性腸病(IBD)是一種慢性非特異性腸道炎性疾病，主要包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。近年來中國IBD的發(fā)病率逐年上升，且難治愈，易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響了患者的心理健康及生活質(zhì)量。有研究顯示ICC的數(shù)量、形態(tài)、功能改變與IBD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文就ICC與IBD的關(guān)系作一綜述。

1 ICC概述

1.1 ICC的形態(tài)、分類與分布

光鏡下ICC呈梭形或星形，細(xì)胞核呈圓形或橢圓形，細(xì)胞質(zhì)較少，有2～5個(gè)細(xì)長的突起。ICC的超微結(jié)構(gòu)特征包括：大量的線粒體和腔洞；基板多不連續(xù)；豐富的中間絲；中度發(fā)育的高爾基體，少量核糖體，發(fā)達(dá)的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，而粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較少；與神經(jīng)纖維及平滑肌緊密相連，三者形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)互相作用[3]。ICC廣泛分布于消化道，可分為4類[4-5]：(1)肌間ICC 位于除食管及胃底以外的消化道縱行肌與環(huán)形肌之間；(2)肌內(nèi)ICC 廣泛分布于消化道環(huán)形肌與縱形肌，多與神經(jīng)纖維密切聯(lián)系，參與神經(jīng)信號(hào)的傳遞；(3)深肌叢ICC 分布于小腸深肌叢，與深肌叢的神經(jīng)束密切相關(guān)，介導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)的傳遞；(4)黏膜下ICC 位于結(jié)腸的黏膜下層與最內(nèi)層的環(huán)形肌之間。

1.2 ICC的功能

研究發(fā)現(xiàn)ICC參與胃腸道平滑肌電生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)，主要包括以下3個(gè)方面[5-7]：(1)消化道慢波的起搏細(xì)胞 慢波是消化道的基本電節(jié)律，是在消化道平滑肌的膜電位自發(fā)、緩慢的節(jié)律性去極化波，類似于心臟的竇房結(jié)區(qū)起搏細(xì)胞，ICC可作為起搏細(xì)胞來控制消化道的運(yùn)動(dòng)；(2)參與產(chǎn)生和傳播慢波 在ICC產(chǎn)生慢波后，通過縫隙連接與消化道平滑肌緊密聯(lián)系并傳導(dǎo)慢波信號(hào)；(3)參與介導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo) 研究表明ICC與平滑肌細(xì)胞(SMC)之間存在縫隙連接，并存在與神經(jīng)末梢聯(lián)系的突觸連接，三者形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，具有傳遞和調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的功能，參與神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)。

2 ICC與IBD

IBD是一種慢性、反復(fù)發(fā)作的腸道炎性疾病，流行病學(xué)研究顯示，IBD的發(fā)病率持續(xù)上升，并演變?yōu)槿蛐约膊8]。IBD的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為環(huán)境、遺傳、感染和免疫等多種因素共同參與了IBD的發(fā)生。近年來有關(guān)IBD患者腸道動(dòng)力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，腸道神經(jīng)調(diào)節(jié)異常在IBD的發(fā)病中起著重要作用，且與神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān)的治療方法在IBD的治療中具有重要意義[9]。有研究證實(shí)，心理-神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)可能在IBD發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸及交感-腎上腺髓質(zhì)軸共同構(gòu)成腦-腸軸[10]。胃腸道活動(dòng)是通過整合來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)信號(hào)，通過不同的腸道區(qū)域來調(diào)節(jié)。此外，神經(jīng)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)是密切協(xié)調(diào)的，神經(jīng)元腸反射通路通過釋放廣泛的化學(xué)信使結(jié)合受體發(fā)出信號(hào)來調(diào)節(jié)消化道功能[11]。

近年來研究顯示，在IBD患者以及胃腸道感染患者中，胃腸道炎性反應(yīng)區(qū)域中的ICC發(fā)生數(shù)量、形態(tài)及功能等變化，以致胃腸道慢波的產(chǎn)生及傳導(dǎo)障礙，神經(jīng)信號(hào)傳遞受阻。Bernardini等[12]將UC患者與對(duì)照組的左半結(jié)腸標(biāo)本的病理進(jìn)行對(duì)比，在與UC有關(guān)的黏膜炎性反應(yīng)中，整個(gè)神經(jīng)肌肉區(qū)域中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和ICC數(shù)量顯著減少。Rumessen等[13]發(fā)現(xiàn)CD患者的黏膜下ICC與對(duì)照組相比有明顯的細(xì)胞學(xué)改變，包括與脂滴和細(xì)胞質(zhì)空泡有關(guān)的次級(jí)溶酶體的變化，以及出現(xiàn)顆粒內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池和糖原顆粒簇合并的多個(gè)液泡，這些細(xì)胞學(xué)變化類似于UC中ICC的變化。Kiriukhin等[14]制備小鼠急性UC模型以觀察ICC標(biāo)志物c-kit陽性細(xì)胞數(shù)量和密度，發(fā)現(xiàn)在急性UC小鼠中ICC數(shù)量減少且網(wǎng)絡(luò)密度降低。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)先天性巨結(jié)腸患者的功能ICC標(biāo)志物c-kit水平明顯降低，在小鼠腹腔注射脂多糖致腸道c-kit水平顯著降低，停藥7 d后恢復(fù)，說明在腸道炎性反應(yīng)中ICC的表型發(fā)生了變化[15]。上述研究表明IBD中ICC有數(shù)量、形態(tài)、功能的改變，說明ICC可能會(huì)對(duì)IBD的發(fā)生、發(fā)展起調(diào)控作用。

2.1 ICC在IBD發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

2.1.1 影響消化道電活動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo) ICC充當(dāng)消化道慢波的起搏細(xì)胞，并參與產(chǎn)生和傳導(dǎo)消化道慢波的過程。研究證實(shí)，ICC產(chǎn)生起搏活動(dòng)和慢波的主動(dòng)傳導(dǎo)，這是通過T型Ca2+電流通道介導(dǎo)的。慢波通過縫隙連接傳導(dǎo)到SMC，SMC缺乏主動(dòng)傳導(dǎo)慢波所需的離子機(jī)制，慢波導(dǎo)致二氫吡啶敏感的電壓依賴性Ca2+通道的開放率升高，Ca2+內(nèi)流激發(fā)興奮-收縮耦合，引起SMC去極化從而傳導(dǎo)慢波[16]。陸宗海等[17]的研究顯示ICC損傷可明顯破壞平滑肌膜電位的節(jié)律性變化，引起腸道運(yùn)動(dòng)功能的改變。在旋毛蟲感染的腸炎模型中，慢波消失或出現(xiàn)異常慢波與ICC數(shù)量和形態(tài)的變化相關(guān)，引起腸道運(yùn)動(dòng)模式由蠕動(dòng)性收縮轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性收縮等改變。CD患者出現(xiàn)腸道持續(xù)性收縮的次數(shù)明顯增多，UC患者也出現(xiàn)易導(dǎo)致腹瀉的低振幅持續(xù)收縮，引起結(jié)腸運(yùn)動(dòng)紊亂。

2.1.2 影響消化道神經(jīng)遞質(zhì)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) ICC與神經(jīng)末梢通過突觸樣結(jié)構(gòu)相互連接，并與平滑肌之間存在縫隙連接，形成胃腸神經(jīng)-ICC-平滑肌網(wǎng)絡(luò)，神經(jīng)遞質(zhì)從神經(jīng)末梢釋放并通過ICC傳遞到平滑肌，完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引起肌肉活動(dòng)[16]。當(dāng)ICC結(jié)構(gòu)功能發(fā)生改變時(shí)，神經(jīng)傳遞功能也會(huì)受到影響。胃腸道的神經(jīng)細(xì)胞釋放多種興奮性或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，作用于ICC-平滑肌網(wǎng)絡(luò)，影響慢波電位的去極化或超極化過程，產(chǎn)生影響平滑肌活動(dòng)的興奮性或抑制性反應(yīng)，影響胃腸道平滑肌的活動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)嘌呤能和硝酸能信號(hào)是胃腸抑制性神經(jīng)傳遞的主要途徑[18]。其中硝酸能超極化是雙相的，包括一個(gè)快速的ICC介導(dǎo)的和一個(gè)緩慢的SMC介導(dǎo)的階段。ICC中的鳥苷酰環(huán)化酶對(duì)硝酸能抑制性連接電位的啟動(dòng)起著重要的作用，而SMC中的鳥苷酰環(huán)化酶則對(duì)其維持起著重要的作用。劉建生等[19]的臨床研究表明UC患者結(jié)腸黏膜中的ICC明顯減少，可能通過放大抑制性神經(jīng)信號(hào)的作用，控制神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致結(jié)腸運(yùn)動(dòng)異常，這可能是UC發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。

2.1.3 影響神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò) 研究證實(shí)免疫因素在IBD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[20]。ICC表達(dá)多種受體，包括膽堿能受體(M2、M3)、速激肽(NK1、NK3)受體和腸血管活性肽受體等。胃腸道抑制性神經(jīng)遞質(zhì)一氧化氮(NO)、血管活性腸肽以及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿和速激肽均可作用于ICC，發(fā)揮相應(yīng)的生理作用。血管活性腸肽是一種免疫調(diào)節(jié)肽，其能抑制淋巴細(xì)胞，特別是T淋巴細(xì)胞的活動(dòng)[21]。ICC可通過控制影響免疫系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放來參與IBD的發(fā)病過程。Kaji等[22]用干擾素-γ-脂多糖誘導(dǎo)小鼠空腸SMC發(fā)生炎性反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)ICC在腸道炎性反應(yīng)中是由NO誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，而不是NO/cGMP信號(hào)誘導(dǎo)的，說明NO誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可能是腸道炎性反應(yīng)中引起ICC表型改變的主要因素。另有研究表明在CD患者中，ICC超微結(jié)構(gòu)損傷明顯，ICC-AP的c-kit免疫反應(yīng)明顯減弱，肌層肥大細(xì)胞增多，電鏡顯示肥大細(xì)胞呈片狀脫顆粒，并與各種ICC發(fā)生頻繁、選擇性的膜對(duì)膜接觸，提示肥大細(xì)胞慢性的脫顆粒行為可影響ICC，這可能與CD相關(guān)的腸運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)[23]。

2.1.4 ICC自噬與IBD的發(fā)生 細(xì)胞自噬是溶酶體參與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)周轉(zhuǎn)，促進(jìn)細(xì)胞自我更新，并在維持細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用的過程。ICC自噬由細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載引起，升高Ca2+水平可激活一些蛋白水解酶，或作為第三信使影響細(xì)胞基因表達(dá)并誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生[24]。研究發(fā)現(xiàn)ICC的過度自噬可能是導(dǎo)致UC患者腸動(dòng)力紊亂的因素之一[2,25]。一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，對(duì)于葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的腸道動(dòng)力異常,健脾清腸湯是通過減少ICC的自噬，調(diào)節(jié)ICC/平滑肌的慢波信號(hào)通路來調(diào)節(jié)的[26]。這表明ICC的自噬對(duì)IBD的發(fā)展有影響，減少其自噬可能為IBD的治療提供新的思路。

2.2 ICC的修復(fù)、再生與IBD的緩解

Dave等[27]通過對(duì)DSS和T細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)的急性和慢性結(jié)腸炎小鼠腹腔注射ICC干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)小鼠ICC-SC屬于與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞不同的類別，通過前列腺素E2介導(dǎo)的免疫抑制能有效地減輕結(jié)腸炎。鄭宏群等[28]通過往BALB/c裸鼠腹腔注射腫瘤壞死因子-α，觀察到ICC內(nèi)線粒體損傷明顯, 且出現(xiàn)ICC突觸內(nèi)的病理改變，說明腸道炎性反應(yīng)時(shí)炎性因子可能導(dǎo)致ICC發(fā)生數(shù)量減少、形態(tài)改變等變化。在腸道炎性反應(yīng)恢復(fù)期，在c-kit/干細(xì)胞因子通路及其他調(diào)節(jié)因子的作用下，ICC可修復(fù)和再生，CD的修復(fù)機(jī)制可能完全或部分地修復(fù)ICC網(wǎng)絡(luò)[23]。在IBD緩解期，ICC數(shù)量增加，形態(tài)和分布逐漸恢復(fù)正常，促進(jìn)腸道炎性反應(yīng)恢復(fù)。可見，ICC損傷與IBD之間可能存在互相促進(jìn)、互為因果的關(guān)系，ICC的修復(fù)與IBD的恢復(fù)息息相關(guān)。

3 結(jié)語與展望

以往關(guān)于IBD的發(fā)病機(jī)制研究側(cè)重于免疫機(jī)制方面，對(duì)IBD腸道動(dòng)力紊亂與ICC關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，ICC的數(shù)量、形態(tài)、功能改變與IBD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。大量動(dòng)物及臨床研究均觀察到ICC直接參與的神經(jīng)調(diào)控，以及基于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)對(duì)IBD的作用與影響。目前ICC對(duì)于胃腸動(dòng)力障礙性疾病的作用已得到證實(shí)，今后需深入探究其病理生理改變及在IBD腸道炎性反應(yīng)修復(fù)期的影響因素。ICC將有可能作為新的治療靶點(diǎn)，與ICC相關(guān)的胃腸道神經(jīng)調(diào)節(jié)臨床治療研究開辟了治療IBD的新方向。未來也許可通過促進(jìn)ICC的修復(fù)與再生，為IBD患者提供一種治療的新方法。