胃癌是全球第5大常見的惡性腫瘤，早期臨床癥狀不明顯，診斷難度較大，大多數(shù)患者確診時疾病已進展至中晚期，直接威脅患者的健康和生命[1-2]。中晚期胃癌患者常見的化學(xué)治療方案為紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶，多數(shù)患者可從中獲益[3]，但中晚期胃癌患者的病情復(fù)雜，化學(xué)治療方案的療效有待進一步提高。目前，應(yīng)用靶向藥物治療胃癌已顯現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。阿帕替尼是一種新型的口服靶向治療藥物，主要通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)而抑制血管生長，進而發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用，該藥物對二線及二線以上化學(xué)治療失敗的惡性腫瘤患者具有較好的療效[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，胃癌患者存在腸道菌群紊亂，提示腸道菌群紊亂在胃癌的發(fā)生過程中可能起一定作用[5]，且化學(xué)治療藥物會進一步加重胃癌患者的腸道菌群紊亂。因此，在藥物治療胃癌的同時，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂具有積極的臨床意義。二甲雙胍是一種小分子藥物，具有抗腫瘤作用，而且能夠調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂[6]。目前有關(guān)聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍和阿帕替尼治療中晚期胃癌的報道較少。本研究旨在探討二甲雙胍聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期胃癌的療效，以及兩者對患者腸道菌群的影響，以期為臨床治療提供一定參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月至2018年9月于四川省自貢市第一人民醫(yī)院腫瘤科治療的122例中晚期胃癌患者作為觀察對象，回顧性分析其臨床資料，按照治療方案分為對照組(58例)和觀察組(64例)。納入標準：(1)經(jīng)病理學(xué)確診為胃癌；(2)TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期，具有可測量的腫瘤病灶；(3)無手術(shù)適應(yīng)證。排除標準：(1)合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、急慢性感染性疾病；(2)嚴重心肺、肝腎功能不全；(3)存在相關(guān)藥物禁忌證；(4)臨床資料不全。對照組中男性34例，女性24例，年齡為43～76歲，平均為(55.4±11.2)歲；病理類型：低分化腺癌30例，高分化腺癌15例，印戎細胞癌9例，黏液腺癌4例。觀察組中男性40例，女性24例，年齡為42～77歲，平均為(56.3±11.7)歲；病理類型：低分化腺癌32例，高分化腺癌15例，印戎細胞癌11例，黏液腺癌6例。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析顯示，對照組和觀察組患者的基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

所有中晚期胃癌患者均給予紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶進行化學(xué)治療，21 d為1個周期，共2個周期。在此基礎(chǔ)上，對照組給予阿帕替尼治療，給藥方案：甲磺酸阿帕替尼片(由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號20161210)850 mg，口服，1次/d，連續(xù)口服4周。觀察組給予二甲雙胍聯(lián)合阿帕替尼治療，給藥方案：鹽酸二甲雙胍片(由北京四環(huán)制藥有限公司生產(chǎn)，批號20161114)0.25 g，口服，3次/d，連續(xù)口服4周，阿帕替尼給藥方案同對照組。

1.3 療效評價及觀察指標

分別于治療前、藥物治療結(jié)束時及治療結(jié)束后4周進行CT檢查，測量腫瘤病灶大小，根據(jù)治療前后腫瘤病灶變化情況進行療效評價，共分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和惡化(PD)4個標準，當患者評價為CR和PR時視為短期治療有效。

于治療前及藥物治療結(jié)束時，抽取患者靜脈血，分離血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測并比較糖鏈抗原(CA)19-9、CA242和癌胚抗原(CEA)的表達水平。

在治療過程中，觀察并比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)分級標準如下所示：蛋白尿：Ⅰ度，<0.3 g/100 mL；Ⅱ度，0.3～1.0 g/100 mL；Ⅲ度，>1.0 g/100 mL；Ⅳ度，出現(xiàn)腎病綜合征。高血壓：Ⅰ度， 140/90～159/99 mmHg(1 mmHg=0.13 kPa)；Ⅱ度，160/100～179/109 mmHg；Ⅲ度，>179/109 mmHg；Ⅳ度，出現(xiàn)高血壓急癥。白細胞減少：Ⅰ度，(3.0～3.9)×109/L；Ⅱ度，(2.0～2.9)×109/L；Ⅲ度，(1.0～1.9)×109/L；Ⅳ度，<1.0×109/L。出血：Ⅰ度，淤點；Ⅱ度，輕度失血；Ⅲ度，明顯失血；Ⅳ度，嚴重失血。手足皮膚反應(yīng)：Ⅰ度，紅斑；Ⅱ度，干性脫皮、水皰、瘙癢；Ⅲ度，濕性皮炎、潰瘍；Ⅳ度，剝脫性皮炎、壞死。胃腸道反應(yīng)：Ⅰ度，惡心、短暫的腹痛腹瀉(≤2 d)；Ⅱ度，暫時性嘔吐、能夠忍受的腹痛腹瀉(>2 d)；Ⅲ度，嘔吐、不能忍受的腹痛腹瀉，需要治療；Ⅳ度，難以控制的嘔吐、血性腹瀉。

于治療前及藥物治療結(jié)束時，收集糞便標本3～5 g，置于無菌瓶中，根據(jù)不同細菌的適宜生長環(huán)境選擇適宜的培養(yǎng)基平板，進行細菌培養(yǎng)，然后計算培養(yǎng)后的糞便稀釋液中的細菌含量，采用log10n表示每克糞便中的細菌含量(雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌、大腸桿菌)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 短期療效比較

對122例中晚期胃癌患者進行短期療效評價，結(jié)果顯示對照組和觀察組患者的短期總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(63.8%比75.0%，P>0.05)。詳見表1。

2.2 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較

治療前，兩組患者的血清CA19-9、CA242、CEA表達水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。與治療前相比，治療后兩組患者的血清CA19-9、CA242、CEA的表達水平均降低(P均<0.05)。與對照組相比，觀察組患者治療后血清CA19-9、CA242、CEA的表達水平顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。詳見表2。

表1 兩組患者的短期療效比較/例(%)

注：與對照組相比，aP>0.05

表2 兩組患者治療前后的血清腫瘤標志物水平比較(mg/L，)

注：與治療前相比，aP<0.05；與對照組相比，bP<0.05

2.3 不良反應(yīng)比較

藥物治療過程中，與對照組相比，觀察組患者Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率升高(P<0.05)，而蛋白尿、高血壓、白細胞減少、出血、手足皮膚反應(yīng)及Ⅲ～Ⅳ度胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率組間比較顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。胃腸道反應(yīng)方面，對照組出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度惡心、嘔吐5例，腹痛2例，腹瀉1例；觀察組出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度惡心、嘔吐10例，腹痛6例，腹瀉3例，Ⅲ～Ⅳ度惡心、嘔吐1例。詳見表3。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)比較/例

注：與對照組相比，aP<0.05

2.4 腸道菌群含量比較

治療前，對照組和觀察組患者腸道的雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌及大腸桿菌含量的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，對照組患者雙歧桿菌、乳酸桿菌含量減少，而腸球菌、大腸桿菌含量增加；觀察組患者雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，而腸球菌、大腸桿菌含量減少(P均<0.05)。與對照組相比，觀察組患者治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，而腸球菌、大腸桿菌含量減少，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。詳見表4。

表4 兩組患者治療前后腸道菌群含量比較(CFU/mL，)

注：與治療前相比，aP<0.05；與對照組相比，bP<0.05

3 討論

胃癌是中國高發(fā)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升，且表現(xiàn)出年輕化趨勢，嚴重威脅患者的健康和生命[7]。遺憾的是，多數(shù)患者確診時腫瘤已進展至中晚期，無法采取手術(shù)治療，而化學(xué)治療是中晚期胃癌患者不可或缺的治療手段。中晚期胃癌患者常見的化學(xué)治療方案為紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶，該方案能夠有效改善患者的臨床癥狀，并延長生存期[8]。但如何進一步提高中晚期胃癌的療效仍然是目前臨床上值得探討的課題。

有研究顯示，胃癌是一種實體瘤，其生長和轉(zhuǎn)移過程均需要豐富的血流供應(yīng)，而胃癌細胞可分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，誘導(dǎo)血管生成，為胃癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移提供豐富的血流供應(yīng)[9]。因此，拮抗VEGF是胃癌的靶向治療研究方向。阿帕替尼是一種新型的口服靶向治療藥物，該藥物能夠選擇性抑制VEGFR-2，從而阻斷VEGF與其受體結(jié)合，抑制腫瘤血管生成，達到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的目的[10-11]。已有Ⅲ期臨床研究表明，阿帕替尼能夠改善難治性晚期胃癌患者的無進展生存期和總生存期[12]。隨著對抗腫瘤藥物的深入研究，目前已發(fā)現(xiàn)了部分老藥新用的小分子藥物。二甲雙胍是抗腫瘤治療中老藥新用的一個典范，目前已有研究表明該藥物在體外及體內(nèi)可發(fā)揮抗腫瘤的作用[13-14]，常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)化學(xué)藥物治療的基礎(chǔ)上，兩組患者均取得了較高的短期治療有效率，治療后CA19-9、CA242、CEA的表達水平均降低；且與單用阿帕替尼組相比，聯(lián)合二甲雙胍組治療后的血清CA19-9、CA242、CEA表達水平降低更明顯。在治療過程中，與單用阿帕替尼組相比，聯(lián)合二甲雙胍組患者的Ⅰ-Ⅱ度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率升高，而蛋白尿、高血壓、白細胞減少、出血、手足皮膚反應(yīng)及Ⅲ-Ⅳ度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示二甲雙胍聯(lián)合阿帕替尼治療可以更有效地降低中晚期胃癌患者的相關(guān)腫瘤標志物水平，這主要與二甲雙胍可通過抑制上皮細胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化，抑制HIF-1α/PKM2信號通路，激活A(yù)MPK信號通路，抑制mTOR/AKT信號通路，進而抑制胃癌細胞增殖等作用機制有關(guān)[6]。本研究結(jié)果表明，相較于單用阿帕替尼組，聯(lián)合二甲雙胍組僅Ⅰ-Ⅱ度胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率升高，藥物安全性尚可。究其原因，主要與二甲雙胍可導(dǎo)致胃腸黏膜刺激有關(guān)，因此聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍可能會升高胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率。

雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌是人類腸道中重要的生理細菌，在拮抗多種腫瘤生長及預(yù)防腫瘤發(fā)生中具有一定作用[15-16]。與健康人群相比，胃癌患者的雙歧桿菌、乳酸桿菌的含量明顯減少，腸球菌、大腸桿菌的含量明顯增加，存在腸道菌群紊亂[17]。而經(jīng)過化學(xué)藥物治療后，患者的腸道菌群紊亂狀態(tài)將進一步加重。因此，在治療中晚期胃癌患者的同時，有效調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂具有重要的臨床意義。已有研究表明，二甲雙胍能夠改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)及代謝功能，提高雙歧桿菌等益生菌的豐富度，降低致病菌的豐富度，并且能夠增加腸道黏膜屏障厚度，有效改善腸道黏膜屏障功能[18]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合二甲雙胍組患者的雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，而腸球菌、大腸桿菌含量減少，表明聯(lián)合二甲雙胍能夠有效調(diào)節(jié)患者的腸道菌群，從而減輕腸道菌群紊亂導(dǎo)致的不利影響。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期胃癌的療效良好，具有較高的短期治療有效率，能夠有效降低血清腫瘤標志物水平，調(diào)節(jié)腸道菌群，且僅升高Ⅰ-Ⅱ度胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率，臨床上值得推廣應(yīng)用。