尹胡海 文 玲 鐘 路 黃 婕 馬曉聰 李建橡 岳桂華，3

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)瑞康臨床醫(yī)學(xué)院，南寧市 530001，電子郵箱：562896096@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院心血管一區(qū)，南寧市 530011；3 廣西衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院，南寧市 530001)

【提要】 人體的黏膜表面被不同的微生物密集寄居，微生物和其寄居的環(huán)境共同構(gòu)成微生物生態(tài)系統(tǒng)，其中最大、最豐富的就是腸道微生態(tài)系統(tǒng)。既往研究闡明了腸道微生態(tài)廣泛參與宿主的新陳代謝、黏膜屏障、免疫調(diào)節(jié)等多項(xiàng)生理及病理活動(dòng)，是維持人體健康的重要屏障。近幾年，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的失調(diào)、發(fā)育不良、腸道微生態(tài)的功能改變與原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展存在關(guān)聯(lián)性。本文將對(duì)腸道微生態(tài)與高血壓相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以探討腸道菌群作為治療高血壓潛在新靶點(diǎn)的可能性。

原發(fā)性高血壓(以下簡(jiǎn)稱(chēng)高血壓)是以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要特征的臨床綜合征，是腦卒中、冠心病、心力衰竭、心房顫動(dòng)、慢性腎衰竭的主要原因。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來(lái)的巨大壓力及人口老齡化的加速，我國(guó)高血壓的發(fā)病率將持續(xù)上升[1]。因其具有高發(fā)病率而無(wú)法治愈的特點(diǎn)，使得公共衛(wèi)生面臨巨大的挑戰(zhàn)，因此探尋更多高血壓診斷和治療的新技術(shù)具有重要意義。近幾年，大量研究證明，腸道微生態(tài)參與高血壓的發(fā)生發(fā)展[2-5]。腸道菌群是人體第二基因組，其攜帶的基因至少是人類(lèi)編碼基因的150倍，在人類(lèi)所轉(zhuǎn)錄的超過(guò)400萬(wàn)個(gè)mRNA中大約有4 000個(gè)來(lái)自于腸道微生物菌組，說(shuō)明腸道菌群與人體各項(xiàng)生理活動(dòng)密切相關(guān)，影響著宿主健康[6]。本文將對(duì)腸道微生態(tài)與高血壓相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以探討腸道菌群作為治療高血壓潛在新靶點(diǎn)的可能性。

1 腸道微生態(tài)和高血壓的關(guān)系

1.1 腸道微生態(tài)對(duì)高血壓的影響 在眾多的人體微生物菌群中，腸道菌群逐漸成為影響宿主健康狀況的主要因素。研究證明，血壓通常隨著直腸真桿菌數(shù)量的增加而升高[7]。Li等[4]將高血壓患者的糞便移植給無(wú)菌小鼠，發(fā)現(xiàn)受體小鼠的收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈壓較健康對(duì)照組明顯升高，說(shuō)明腸道菌群不僅能明顯升高血壓，還能起到“傳遞”的作用。Durgan等[8]將阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)高血壓大鼠盲腸上的菌群移植到SD大鼠上，結(jié)果受體大鼠也出現(xiàn)了類(lèi)似OSA大鼠的高血壓表現(xiàn)，表明腸道菌群失調(diào)是OSA誘導(dǎo)高血壓發(fā)生發(fā)展的重要原因。曾昶明[9]通過(guò)對(duì)比難治性高血壓與普通高血壓患者的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)前者存在特征性?xún)?yōu)勢(shì)菌——梭菌屬。梭菌屬與腸道上皮細(xì)胞免疫炎癥有關(guān)，具有保護(hù)腸道的作用，但也可能是難治性高血壓發(fā)病的影響因素。另有薈萃分析顯示，益生菌攝入時(shí)間≥8周或攝入量≥1 011 CFU/d，可糾正腸道菌群紊亂，從而有效降低血壓[10]。

1.2 高血壓對(duì)腸道微生態(tài)的影響 Yang等[11]對(duì)自發(fā)性高血壓模型大鼠、長(zhǎng)期輸注血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)高血壓模型大鼠和一部分高血壓患者的糞便樣本的DNA進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠腸道菌群的豐富度、多樣性和均勻性顯著降低，并伴有產(chǎn)生乙酸鹽和丁酸鹽的細(xì)菌數(shù)量減少。劉金寶等[12]通過(guò)比較哈薩克族正常血壓人群和高血壓人群腸道菌群的差異，發(fā)現(xiàn)高血壓患者的梭菌屬數(shù)量明顯多于正常血壓人群，且與總膽固醇水平呈正相關(guān)，而擬桿菌屬數(shù)量則減少，并且與血清三酰甘油水平呈負(fù)相關(guān)，這提示血壓升高時(shí)，腸道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌群(如擬桿菌屬)活動(dòng)可能會(huì)減少；同時(shí)，腸道菌群中有害菌數(shù)量增多會(huì)通過(guò)影響高血壓的高危因素，從而影響高血壓的發(fā)生發(fā)展。

2 腸道微生態(tài)與高血壓之間的關(guān)聯(lián)性機(jī)制

2.1 腸道菌群代謝物對(duì)血壓的影響 腸道菌群是與人體共同進(jìn)化的共生菌，對(duì)維持人體正常生理功能有重大影響，如血壓的調(diào)控。腸道菌群代謝物氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)和短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)與血壓調(diào)節(jié)的關(guān)系是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。

Marques等[13]發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過(guò)三甲胺裂解酶將食糜中膽堿、磷脂酰膽堿代謝為三甲胺，再經(jīng)門(mén)靜脈系統(tǒng)被肝臟中的肝黃素單加氧酶氧化形成TMAO，最后釋放到血液中。Bennett等[14]發(fā)現(xiàn)，TMAO可以影響血漿中膽固醇及脂蛋白的濃度,進(jìn)而長(zhǎng)期影響血壓水平。此外，有研究證明，聯(lián)合輸注低劑量AngⅡ受體拮抗劑和TMAO的大鼠升壓效應(yīng)更為明顯，持久時(shí)限更長(zhǎng)；升壓機(jī)制可能為T(mén)MAO可以加速蛋白質(zhì)的折疊加工及配體結(jié)合,進(jìn)而影響某些受體與類(lèi)似AngⅡ的肽類(lèi)激素結(jié)構(gòu)結(jié)合，從而起到升壓的作用[15]。另有研究表明，TMAO濃度升高，引起血漿滲透壓升高，可誘導(dǎo)血管加壓素釋放，從而誘導(dǎo)水通道蛋白2(aquaporin 2，AQP-2)表達(dá)增加，使含AQP-2的囊泡向細(xì)胞膜表面移動(dòng)增加；細(xì)胞膜 AQP-2表達(dá)增加，細(xì)胞對(duì)水通透性增加，水分重吸收增強(qiáng)，血容量增多，導(dǎo)致血壓升高[16]。值得注意的是，既往人們普遍認(rèn)為富含TMAO的海鮮是地中海飲食模式中蛋白質(zhì)和維生素的重要來(lái)源，對(duì)循環(huán)系統(tǒng)有益，顯然這一觀念不一定是準(zhǔn)確的。較多的研究證明，血漿TMAO水平與血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展以及心肌梗死等急性心血管病事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[17-19]，而長(zhǎng)期服用環(huán)丙沙星等抗生素能降低血漿中TMAO水平[20]。

SCFA由腸道菌群發(fā)酵多糖產(chǎn)生，主要通過(guò)門(mén)靜脈循環(huán)進(jìn)入血液，SCFA受體與來(lái)自腸道菌群的代謝物相互作用，參與宿主的許多重要生理途徑，包括維持血壓的穩(wěn)定[21]。Pluznick等[3]發(fā)現(xiàn)，血壓緩沖系統(tǒng)通過(guò)SCFA作用于嗅覺(jué)感受器受體78 (Olfr78) 和G蛋白偶聯(lián)受體41 (Gpr41) 實(shí)現(xiàn)對(duì)血壓的調(diào)控，Olfr78以誘導(dǎo)腎素釋放的方式響應(yīng)SCFA，升高血壓；而當(dāng)丙酸鹽等產(chǎn)物通過(guò)Gpr41系統(tǒng)時(shí)起降低血壓作用，具體表現(xiàn)為血漿SCFA濃度在0.1～0.9 mmol/L時(shí)激活Gpr41，>0.9 mmol/L時(shí)拮抗Gpr41、激活Olfr78[22]，從而起到“緩沖”效應(yīng)，以防止由于SCFA濃度的正常生理變化而引起的血壓大幅度波動(dòng)。此外，SCFA還可與Gpr43結(jié)合，從而調(diào)節(jié)血壓[3]。

腸道菌群-腎-心血管系統(tǒng)之間的相互作用構(gòu)成了一種獨(dú)特的途徑，可能與高血壓的發(fā)病機(jī)制和治療有關(guān)。今后需要更多的研究來(lái)探討其他能影響血壓的菌群代謝物，這將是未來(lái)的研究熱點(diǎn)。

2.2 神經(jīng)炎癥和腸道-腦-骨髓軸對(duì)血壓的影響 神經(jīng)機(jī)制和激素機(jī)制[腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(rennin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)]在高血壓的發(fā)病機(jī)制中起到重要的作用，且互相影響。早期研究證明，促炎細(xì)胞因子與RAAS之間存在相互作用[23]。隨后，Xue等[24]發(fā)現(xiàn)，輸注Ang II引起血壓升高的同時(shí)，伴有促炎細(xì)胞因子水平的升高。類(lèi)似的研究證明，抑制大鼠腦中的如腫瘤壞死因子等促炎因子的表達(dá)，可阻斷Ang II誘導(dǎo)的血壓升高、心肌肥大等[25-26]。由此可見(jiàn)，高血壓可能是一種炎癥性疾病。長(zhǎng)期的高血壓狀態(tài)，會(huì)加重受心臟調(diào)節(jié)的腦中樞神經(jīng)的炎性狀態(tài)，導(dǎo)致交感神經(jīng)過(guò)度激活，從而產(chǎn)生兩種不同的影響：其一，導(dǎo)致骨髓免疫細(xì)胞及造血干細(xì)胞的釋放增多,同時(shí)AngⅡ刺激造血干細(xì)胞分化成炎性細(xì)胞，增多的骨髓源性巨噬細(xì)胞分化成炎性細(xì)胞，炎性細(xì)胞通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦中樞轉(zhuǎn)變?yōu)樾∧z質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，并釋放大量的促炎因子，擴(kuò)大神經(jīng)炎癥反應(yīng)，這種炎癥狀態(tài)的加劇能進(jìn)一步增加交感神經(jīng)活性[27]；其二，交感神經(jīng)過(guò)度激活狀態(tài)下的炎癥因子會(huì)增加腸壁的滲透性、降低菌群的多樣性、加速腸道菌群生態(tài)紊亂和誘發(fā)低級(jí)別的腸道炎癥，低級(jí)別的腸道炎癥可能是高血壓的病因，還可激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生更多的炎癥因子加劇炎癥[4，26]，從而形成一個(gè)“腸道-骨髓-腦”的三角循環(huán)，影響高血壓的發(fā)生發(fā)展。

2.3 腸道菌群失調(diào)對(duì)血壓的影響 早期有研究證明，腸道菌群的紊亂會(huì)產(chǎn)生多種炎癥因子，如白細(xì)胞介素-6、8和腫瘤壞死因子，從而引起血壓升高[28]。炎癥因子可觸發(fā)胰島素抵抗，成為高血壓發(fā)病的影響因素[29]。Yang等[11]的研究證明，高血壓與腸道菌群的失調(diào)緊密相關(guān)。高血壓患者高脂、高蛋白的飲食方式會(huì)使腸道中的有害菌繁殖增多，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，有害菌可通過(guò)促進(jìn)血管收縮來(lái)升高血壓；雙歧桿菌能將膽固醇轉(zhuǎn)化為類(lèi)固醇，降低血脂濃度，從而降低血壓，當(dāng)雙歧桿菌數(shù)量減少，菌群呈現(xiàn)失調(diào)狀態(tài)，誘導(dǎo)腎素釋放，血壓升高；多形擬桿菌向宿主提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，當(dāng)其數(shù)量下降時(shí)，會(huì)發(fā)生代謝紊亂，并通過(guò)促炎機(jī)制誘發(fā)高血壓[30]。近期的研究還表明，腸道菌群功能的失調(diào)還可能導(dǎo)致宿主出現(xiàn)高血壓易感性[4]。

3 腸道菌群防治高血壓的可行性

腸道菌群參與宿主的中樞、免疫、循環(huán)、消化系統(tǒng)中的眾多生理病理過(guò)程，在臨床疾病中可能具有潛在的轉(zhuǎn)譯作用。以腸道菌群為靶點(diǎn)作為高血壓的診治手段的相關(guān)研究，如抗菌藥物干預(yù)、益生菌補(bǔ)充、糞便移植等是當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。

早期，有學(xué)者通過(guò)給自發(fā)性高血壓大鼠喂養(yǎng)酸奶，發(fā)現(xiàn)益生菌可影響血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性[31]；筆者認(rèn)為酸奶中的乳酸桿菌可以降低自發(fā)性高血壓大鼠主動(dòng)脈中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，從而降低血壓。Ahrén等[32]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充植物乳桿菌DSM 15313發(fā)酵的藍(lán)莓，能顯著降低經(jīng)N-硝基-L-精氨酸甲酯誘導(dǎo)的高血壓大鼠的收縮壓和舒張壓，并降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。日本學(xué)者研究報(bào)道，老年高血壓患者每天接受95 mL發(fā)酵乳可降低舒張壓和收縮壓[33]。Aihara等[34]分別將40名輕度高血壓患者和40名血壓正常人群作為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組接受乳桿菌發(fā)酵乳12 g/d，對(duì)照組接受同劑量安慰劑，持續(xù)4周，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組的收縮壓和舒張壓明顯低于對(duì)照組。此外，關(guān)于口服益生菌對(duì)高血壓的療效亦有文獻(xiàn)報(bào)道[35]：雖然部分益生菌經(jīng)胃酸和腸液作用后會(huì)被滅活，但在確保其口服安全性的前提下，益生菌攝入足量時(shí)高血壓患者仍可獲益。益生菌調(diào)節(jié)血壓的機(jī)制可能是與其抑制ACE活性，使后者不能轉(zhuǎn)化為AngⅡ，且在益生菌發(fā)酵的過(guò)程中可將蛋白分解為低血壓肽有關(guān)。但值得注意的是，在歐洲食品和藥品安全局公布的一項(xiàng)審查中表示，沒(méi)有足夠的證據(jù)表明服用降壓肽能降低高血壓[35]。

除補(bǔ)充益生菌治療外，Qi等[36]報(bào)道了1例應(yīng)用廣譜抗生素糾正免疫屏障功能，殺滅有害細(xì)菌,協(xié)助治療難治性高血壓成功的病例，說(shuō)明抗生素能通過(guò)改善腸道菌群治療高血壓。

糞便移植糾正紊亂的腸道微生態(tài)的作用機(jī)制包括通過(guò)正常菌群調(diào)節(jié)宿主的免疫機(jī)能、對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)、抑制病原體的增長(zhǎng)[37]。糞便移植對(duì)消化系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療效果較好，但目前暫無(wú)糞菌移植治療高血壓的相關(guān)臨床報(bào)道。

4 不足與展望

綜上所述，腸道微生態(tài)與高血壓緊密相關(guān)。近幾年在高血壓與腸道微生態(tài)之間防治、檢測(cè)技術(shù)等研究方面取得了一定的成就，但仍有一些不足，如：(1)雖已證明腸道微生態(tài)與高血壓相關(guān)，但仍未清楚兩者之間的因果關(guān)系；(2)目前的研究多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，缺乏大量的臨床實(shí)驗(yàn)支持；(3)涉及腸道病理學(xué)、生理學(xué)的研究相對(duì)較少，影響因素考慮不全；(4)不能明確解釋細(xì)菌、病毒等微生物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后激活的免疫反應(yīng)是否會(huì)引起高血壓，高血壓患者血液中是否存在獨(dú)特的代謝物及這種代謝物能否用于防治高血壓。鑒于此，未來(lái)應(yīng)該從不同的途徑，更科學(xué)地深入研究腸道微生態(tài)與高血壓的相關(guān)性，以期在目前傳統(tǒng)高血壓防治方式外提供更多的潛在治療方法。