姚瑤 鄭仁東 劉超

南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū) 210028

甲狀腺功能亢進癥(甲亢)是由于甲狀腺合成及釋放過多的甲狀腺激素，造成神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和機體代謝亢進，引起心悸、出汗、進食、排便次數(shù)增多和體重減少為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。甲亢的最常見原因是Graves病(占全部甲亢的80%～85%)、多結節(jié)性甲狀腺腫和自主性高功能甲狀腺結節(jié)[1]。在美國，甲亢的患病率約為1.2%(0.5%顯性和0.7%亞臨床型)，國內(nèi)報道大致相似[2]。此外，血中甲狀腺激素過多伴高代謝表現(xiàn)被稱為甲狀腺毒癥，在控制不良發(fā)展為甲狀腺危象的情況下具有30%的死亡率[3]。近年來由于生活節(jié)奏加快、工作壓力增大等因素，我國甲狀腺疾病人群逐漸增多[4]。

臨床上，甲亢的主要治療手段仍然是抗甲狀腺藥物治療、放射性碘治療和手術治療。在亞洲和歐洲，首選抗甲狀腺藥物作為Graves病的一線治療。當發(fā)生嚴重的不良反應(即粒細胞缺乏癥或肝毒性)時，通常會停用這些藥物，并考慮放射性碘治療或手術治療。在此情況下，仍需要將甲狀腺功能控制在接近正常水平，以避免在放射或手術期間發(fā)生甲狀腺危象[5]。因此，當發(fā)生嚴重甲亢甚至甲狀腺危象危及生命時，需要輔助療法將甲狀腺功能快速有效地控制在相對安全的狀態(tài)[6]。

1 血漿置換治療甲亢的機制

自1970年以來，治療性血漿置換(therapeutic plasmapheresis, TPE)作為有效的替代療法之一，被使用至今[1,3,7]。TPE是一種體外血液凈化技術，旨在去除與血漿蛋白結合的大分子量物質(致病性自身抗體、免疫復合物、冷球蛋白、骨髓輕鏈、內(nèi)毒素、含膽固醇的脂蛋白以及與血漿蛋白相關的甲狀腺激素)[6]。研究表明，TPE對治療Graves病和多結節(jié)性甲狀腺腫引起的甲亢有顯著益處[3]。

近年來TPE已成功用于治療嚴重甲亢或甲狀腺危象。此方法的主要機制是：約99%的循環(huán)甲狀腺激素與血清蛋白(甲狀腺激素結合球蛋白、運甲狀腺激素蛋白和白蛋白)結合，并且，這些與蛋白質結合的甲狀腺激素可在TPE期間清除。TPE可以補充新鮮冷凍血漿中未結合的球蛋白，從而為游離甲狀腺激素提供新的結合位點，以在下一次TPE治療中將其去除[1,8]。

除以上機制外，其他學者亦提出不同的看法。首先，Wyble等[9]認為，TPE清除血中過多的甲狀腺激素是短暫的，但由于置換的蛋白質在TPE后達到了在機體體液間的平衡，使得甲狀腺激素從組織中的甲狀腺激素受體中被置換出來，從而及時的改善了臨床癥狀。其次，Candoni等[10]指出，TPE可有效降低促甲狀腺激素受體的IgG抗體濃度。去除刺激性抗體的影響可能進一步減少甲狀腺激素合成。此外，在甲狀腺危象中使用TPE治療的另一個優(yōu)勢是去除促進甲狀腺危象病理生理的炎性介質或其他體液物質。甲亢時白細胞介素(IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平升高，并促進細胞因子介導的組織損傷。TPE可快速而短暫地降低許多病理情況下(包括敗血癥)的細胞因子濃度。Wyble等[9]觀察到患者首次TPE后，IL-6、IL-8和TNF-α水平均下降，而細胞因子濃度下降伴隨著臨床癥狀的改善。

2 血漿置換治療甲亢的臨床應用

最新的美國血漿透析協(xié)會(ASFA)指南將甲狀腺危象列為TPE的Ⅲ類推薦[11-13]。以下適應證應進行TPE：(1)臨床癥狀嚴重(如意識障礙和重癥肌無力)。(2)臨床狀況迅速惡化及其他療法的禁忌證(如粒細胞缺乏癥、腎功能不全、哮喘、心力衰竭等)和常規(guī)療法無效者。(3)在緊急手術之前，TPE亦可用于穩(wěn)定患者的甲狀腺激素水平。

在甲狀腺毒癥方面，Garla等[7]使用TPE治療抗甲狀腺藥物無效患者、粒細胞缺乏癥或抗甲狀腺藥物不良反應患者、胺碘酮致甲狀腺毒癥患者，以及甲狀腺術前準備患者，顯示了較好的臨床療效。Petry等[14]對1例袖式肺葉切除術后并發(fā)甲狀腺危象，應用抗甲狀腺藥物、β受體阻滯劑、糖皮質激素及碘劑均無效的患者進行TPE治療，術后明顯改善患者甲亢危象表現(xiàn)，并且在17個月的隨訪中未觀察到甲亢復發(fā)。Jha等[15]報道了1例TPE成功治療過量食入甲狀腺素補充劑的甲狀腺危象患者。在Simsir等[6]的觀察中，甲亢患者接受TPE治療后，F(xiàn)T4和FT3水平均顯著降低。而Keklik等[3]研究顯示TPE后促甲狀腺激素水平也顯著升高。另外，也有證據(jù)表明，在嚴重的進行性Graves眼病中，強化TPE聯(lián)合免疫抑制治療的益處最為明顯。需要注意的是，盡管TPE能夠顯著降低循環(huán)中甲狀腺激素水平，但這種作用是短暫的，并且血管外甲狀腺激素向循環(huán)中的流入也是不可忽視的。因此，仍需要同時服用抗甲狀腺藥物來維持長期的臨床穩(wěn)定。

TPE術前要確?；颊吆炇饡嬷橥鈺?，此后，醫(yī)生應根據(jù)患者性別、身高、體重和血細胞比容等信息生成的列線圖計算患者的血漿容量，并根據(jù)臨床情況確定待除去的血漿量。選擇新鮮冷凍血漿或白蛋白作為替換液，其體積為計算的總血漿體積的1～1.5倍。使用Baxter CS 3000裝置通過中心靜脈通路進行TPE，血流速度設定在55～70 ml/min，每次操作持續(xù)2.5～3 h。醫(yī)生需在術中動態(tài)監(jiān)測患者的生命體征，并觀察有無不良事件?；颊邞刻旖邮躎PE治療直至達到正常的甲狀腺激素水平[6]。

除標準TPE操作方式外，在臨床應用中需根據(jù)實際情況做相應調(diào)整。Lew等[16]應用雙重血漿置換(DFPP)治療需要外科手術的Graves病。DFPP是首先將血漿與血液分離，然后將大分子物質(如免疫球蛋白和脂蛋白)去除的過程。DFPP的優(yōu)點是減少了凝血因子的去除，使其在必須接受手術的患者中更有益；然而此方法對小分子物質難以奏效。Koball等[17]在兩次TPE后無臨床改善的甲亢患者中使用單次通過白蛋白透析(SPAD)，發(fā)現(xiàn)在TPE后進行SPAD，會降低甲狀腺激素反彈的可能性。

3 血漿置換治療甲亢的不良反應

文獻報道，TPE的有效性取決于置換血量、次數(shù)、頻率，以及血漿的成分及體積。TPE的局限性包括缺乏廣泛使用的可及性，血液動力學不穩(wěn)定以及感染的風險[7]。該技術不良反應的總發(fā)生率約為5%，但大部分是可逆的。顯著的并發(fā)癥包括出血、感染、彌散性血管內(nèi)凝血、凝血因子耗損導致低凝、低鈣、低血壓，以及輸血相關感染、肺水腫和肺栓塞等輸血反應。據(jù)報道TPE患者的死亡率為0.03%～0.05%，通常是由于潛在疾病引起的死亡。Keklik等[3]報道，5例患者在心肌梗死過程中因合并快速性心律失常而死亡。其他并發(fā)癥包括低血壓5例和檸檬酸鹽相關的低鈣血癥4例，這些并發(fā)癥都是輕度的，靜脈輸注生理鹽水或靜脈補鈣后得到緩解。

臨床上，TPE已被用作不能耐受傳統(tǒng)甲亢治療方案患者的臨時措施[18-19]。目前越來越多的醫(yī)療機構將TPE作為一種常規(guī)的手段運用到臨床，但是仍然存在著機制尚未明確、臨床試驗缺乏等不足，未來可以從以下4個方面進一步挖掘：(1)TPE開始的時間。由于每個患者的臨床反應和惡化速度不同，應根據(jù)個人情況決定TPE及其時間。(2)必要的交換數(shù)量?，F(xiàn)階段TPE的次數(shù)要求使甲狀腺激素水平恢復正常，而具體次數(shù)，文獻報道中并沒有達成共識或準則，TPE臨床改善的定義仍存在很大的異質性，因此，需要更多臨床試驗來確定其定義。(3)作用機制仍需進一步闡明。盡管已明確TPE是通過置換血漿中的大分子物質來達到正常激素水平的，但仍需要進一步的研究以闡明TPE在甲亢中的作用機制。(4)衍生操作。TPE的療效可觀，但仍存在某些特殊情況，此時DFPP、SPAD等衍生操作便可發(fā)揮自身優(yōu)勢。故對于TPE的不足之處，應積極思考，及時應對，積極改良。

綜上所述，TPE能夠快速、有效地使甲狀腺激素水平恢復正常，是治療甲亢的輔助手段。建議在伴有心臟或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的嚴重甲狀腺毒癥患者中使用[20]，亦可在抗甲狀腺藥物治療無效或禁忌時使用。然而其作用是短暫的，仍需聯(lián)合其他療法維持正常甲狀腺功能，為后續(xù)放射性碘或手術治療做好準備工作。