林鵬展 田 菲 林方圓 韓佳彤 張 林 吳圓圓

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300381)

肺癌是我國最常見且死亡率最高的惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年增長趨勢[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國2013年肺癌新發(fā)病例數(shù)為73.28萬人，死亡人數(shù)為53.07萬人,5年總生存率不到15%，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌患者總?cè)藬?shù)的80%，因其早期癥狀不明顯常被患者忽視，確診時(shí)往往已是中晚期[2]。一旦確診為晚期，患者較難在手術(shù)治療中獲益，因此以放療、化療、靶向治療、免疫治療、中藥治療等聯(lián)合治療晚期腫瘤逐漸為臨床醫(yī)生所認(rèn)可[3]。125I粒子植入術(shù)屬于內(nèi)放射治療的一種，以微創(chuàng)介入手術(shù)與放療相結(jié)合的模式，于B超或CT引導(dǎo)定位下在患者體內(nèi)植入放射性粒子，持久緩慢釋放出低能量的γ射線，破壞腫瘤細(xì)胞DNA合成途徑，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，以達(dá)到抗腫瘤效果[4-5]。因其放射能量低，穿透能力弱，照射距離短，作用時(shí)間長，可持續(xù)滅活腫瘤細(xì)胞，而對腫瘤附近正常組織損傷較小，已逐步應(yīng)用于臨床[6]。研究發(fā)現(xiàn)，125I粒子對泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、頭頸部腫瘤、胸部腫瘤等均有較好療效[7]。對于肺癌中、晚期患者而言，在控制腫瘤進(jìn)展的同時(shí)，也需著重注意如何減輕患者痛苦及改善臨床癥狀。傳統(tǒng)中藥具有多靶點(diǎn)、多通路的優(yōu)勢，對腫瘤細(xì)胞的滅活也具有一定療效，且與西醫(yī)治療具有協(xié)同作用。本研究回顧性分析消巖湯聯(lián)合125I粒子植入術(shù)治療晚期NSCLC患者60例，并與125I粒子植入術(shù)治療60例對照，觀察療效及對患者生活質(zhì)量、免疫細(xì)胞、腫瘤標(biāo)志物的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2018年版》)[8]，經(jīng)病理學(xué)診斷明確分期為Ⅳ期NSCLC。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》[9]《血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[10]及《中醫(yī)證候辨證規(guī)范》[11]，以下每個(gè)證候需至少兼具備1項(xiàng)，氣虛毒瘀證診斷方可確立，①氣虛證候:神疲懶言,倦怠乏力，語聲低微,舌體胖大，脈虛無力；②熱毒證候：發(fā)熱面赤，咳吐膿血，瘡瘍疔癰,舌紅，苔黃,脈數(shù)洪大；③血瘀證候:舌質(zhì)紫黯或舌體瘀斑、瘀點(diǎn)，脈絡(luò)瘀血(諸如口唇、齒齦、爪甲紫黯，皮下淤斑,或腹部青筋外露)，病理性腫塊,刺痛、痛有定處、拒按，肌膚甲錯(cuò)，肢體麻木，脈澀、無脈或沉弦、弦遲。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；均在CT下行125I粒子植入術(shù)；近3個(gè)月未行其他抗腫瘤治療；年齡18～70歲，男女不限；卡氏(KPS)評分≥60分;預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 患有心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病等疾病患者；無法正常進(jìn)食的患者；妊娠期或哺乳期女性；精神及神志障礙者，失去交流能力；依從性較差者。

1.2 一般資料 2013-01—2019-12于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科以125I粒子植入術(shù)治療的住院晚期NSCLC患者120例，按照是否服用消巖湯分為治療組與對照組。對照組60例，男32例，女28例；年齡41～70歲，平均(57.38±7.45)歲；125I粒子植入(22.83±11.87)顆；病理類型:腺癌37例，鱗癌18例，腺鱗癌4例，大細(xì)胞癌1例；轉(zhuǎn)移情況：對側(cè)肺轉(zhuǎn)移12例，肝轉(zhuǎn)移13例，腦轉(zhuǎn)移3例，骨轉(zhuǎn)移5例，其他部位轉(zhuǎn)移3例，多發(fā)轉(zhuǎn)移24例。治療組60例，男34例，女26例；年齡40～70歲，平均(58.23±6.29)歲；125I粒子植入(24.92±10.71)顆；病理類型:腺癌40例，鱗癌16例，腺鱗癌3例，大細(xì)胞癌1例；轉(zhuǎn)移情況：對側(cè)肺轉(zhuǎn)移10例，肝轉(zhuǎn)移11例，腦轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移4例，其他部位轉(zhuǎn)移5例，多發(fā)轉(zhuǎn)移26例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予125I粒子植入術(shù)。在CT(GE-Discovery CT750，美國GE公司)掃描下獲得靶區(qū)圖像(5 mm層厚、間隔，肺尖—膈螺旋掃描)，經(jīng)三維治療計(jì)劃系統(tǒng)行醫(yī)學(xué)影像采集并完成治療靶區(qū)與周圍重要組織器官三維圖像重建。根據(jù)125I粒子表面活性與目標(biāo)病灶大小，用Memorial系統(tǒng)模擬坐標(biāo)圖計(jì)算出粒子照射后在瘤灶區(qū)和其周圍組織的劑量分布，后以治療計(jì)劃系統(tǒng)制定的個(gè)體化治療計(jì)劃去實(shí)施。先以Memorial系統(tǒng)模擬坐標(biāo)圖計(jì)算出所需125I粒子粒數(shù)，粒子以間距為1 cm排列，在CT引導(dǎo)定位下選擇最佳穿刺層面，患者穿刺部位消毒，在局部麻醉下,先植入導(dǎo)針，再將粒子倉置于導(dǎo)針口,用導(dǎo)針芯將粒子導(dǎo)入，取下粒子倉，再用導(dǎo)芯將粒子推入組織內(nèi)預(yù)定的位置。通過向上移動(dòng)導(dǎo)針，將放射粒子按坐標(biāo)全部微創(chuàng)植入。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予消巖湯治療。藥物組成：黃芪30 g，太子參15 g，姜黃15 g，郁金10 g，夏枯草10 g，白花蛇舌草10 g。日1劑，水煎2次取汁150 mL，分早、晚2次口服。于125I粒子植入術(shù)前3 d開始服用，服至術(shù)后28 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 KPS評分 2組治療前后采用KPS評分評價(jià)患者生活質(zhì)量[12]，總分100分，評分越高即代表生活質(zhì)量越佳。

1.4.2 中醫(yī)證候評分 2組治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[13]，對咳嗽、咯痰、胸痛、咯血、氣短癥狀進(jìn)行評分，按其嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重度4級，分別賦0、1、2、3分，然后進(jìn)行治療前后對比。

1.4.3 免疫功能水平 2組治療前后均清晨空腹抽取靜脈血，采用FACSCalibur流式細(xì)胞儀(美國BD公司)檢測T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+及CD4+/CD8+)及自然殺傷(NK)細(xì)胞水平。

1.4.4 腫瘤標(biāo)志物 2組治療前后均清晨空腹取靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平。

1.4.5 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)2組發(fā)熱、出血、氣胸、粒子移位、粒子脫落情況，并觀察血常規(guī)及肝腎功能有無明顯異常。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治療前及125I粒子植入術(shù)后28 d復(fù)查胸部CT，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)[14]評估療效。完全緩解(CR)：所有腫瘤病灶完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小≥50%；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶變化介于PR和PD之間；進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增加>25%或出現(xiàn)新腫瘤病灶。

2 結(jié) 果

2.1 2組實(shí)體瘤療效比較 見表1。

表1 2組實(shí)體瘤療效比較 例

表1數(shù)據(jù)經(jīng)秩和檢驗(yàn)，治療組實(shí)體瘤療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后KPS評分比較 見表2。

表2 2組治療前后KPS評分比較 分，

由表2可見，治療后2組KPS評分均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組高于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

由表3可見，治療后2組各中醫(yī)證候評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞比較 見表4。

表4 2組治療前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞比較

由表4可見，治療后治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞均較本組治療前升高(P<0.05)，治療后對照組CD3+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞均較本組治療前升高(P<0.05)，治療后治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞均高于對照組(P<0.05)。

2.5 2組治療前后CEA、CYFRA21-1水平比較 見表5。

表5 2組治療前后CEA、CYFRA21-1水平比較

由表5可見，治療后2組CEA、CYFRA21-1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.6 2組不良反應(yīng)比較 治療組出現(xiàn)術(shù)中氣胸1例，明顯出血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率3.3%；對照組出現(xiàn)術(shù)中氣胸2例，明顯出血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率5.0%。2組均未見發(fā)熱、粒子移位等不良反應(yīng)，血常規(guī)及肝、腎功能等亦未見明顯變化，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

晚期NSCLC患者常易出現(xiàn)咳嗽、咯痰、胸痛、消瘦、乏力、納食減少等癥狀，西醫(yī)通常采取化療、靶向治療、免疫治療等全身治療聯(lián)合外源性放療、粒子植入、射頻消融、支氣管動(dòng)脈灌注等局部治療。125I粒子植入術(shù)作為局部治療手段之一，其放射能量低，照射距離短，作用時(shí)間長，通過近距離持續(xù)釋放低劑量γ射線以破壞腫瘤細(xì)胞，使DNA鏈斷裂，從而達(dá)到持續(xù)滅活腫瘤細(xì)胞的目的，且盡可能保護(hù)正常組織[15]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告，125I粒子粒子植入術(shù)治療晚期肺癌的有效率約為88%，并與其他治療起著協(xié)同作用[16-17]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，隨著疾病進(jìn)展，晚期肺癌證屬本虛標(biāo)實(shí)之證。癌毒的發(fā)生發(fā)展與人體正氣息息相關(guān)，正氣虧虛，加之六淫邪氣乘虛而入，羈留日久，氣血阻滯，化生痰濁、濕滯、熱毒，則生癌病[18]；癌毒蘊(yùn)結(jié)，使人體陰陽失調(diào)，臟腑功能失衡，進(jìn)一步導(dǎo)致疾病進(jìn)展，故此肺癌之為病，局部屬實(shí)，全身屬虛，當(dāng)治以解毒祛瘀，扶正抗癌[19]。消巖湯系天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科賈英杰教授治療氣虛毒瘀型NSCLC的經(jīng)驗(yàn)方。賈教授認(rèn)為，中、晚期肺癌患者多以“正氣內(nèi)虛，毒瘀并存”為主，當(dāng)祛邪與扶正并舉[20]。方中太子參、黃芪益氣扶正；姜黃、郁金行氣解郁；夏枯草、白花蛇舌草清熱解毒。全方共奏解毒祛瘀、扶正抗癌之功，使祛邪不傷正，扶正不留邪，攻補(bǔ)兼施，重建機(jī)體抗瘤能力?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪含有多種皂苷類、多糖類、黃酮類等化合物，可通過增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡、清除自由基、逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥等方式達(dá)到抗腫瘤目的[21]；太子參主要生物活性成分為多糖H-1-2，H-1-2可抑制缺氧誘導(dǎo)的前梯度蛋白2(AGR2)表達(dá)以抑制癌癥發(fā)生發(fā)展[22]；白花蛇舌草中含有的多糖及黃酮有抗腫瘤、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性，在抑制腫瘤細(xì)胞活性的同時(shí)，對正常機(jī)體組織無明顯毒副作用[23]；姜黃素是姜黃發(fā)揮藥理作用最重要的植物多酚，對腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞的遷徙浸潤均有相應(yīng)的抑制作用[24]。前期研究也證明，消巖湯具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷徙浸潤、提高患者免疫功能水平表達(dá)、改善患者癥狀等功效，聯(lián)合化療、內(nèi)放療及姑息治療均有一定療效[25-28]。

本研究結(jié)果顯示，治療組實(shí)體瘤療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療后2組KPS評分均升高(P<0.05)，且治療組高于對照組(P<0.05)。治療后2組各中醫(yī)證候評分均降低(P<0.05)，且治療組均低于對照組(P<0.05)。提示消巖湯聯(lián)合125I粒子植入術(shù)治療晚期NSCLC能縮小瘤體，改善患者臨床證候，進(jìn)而提升生活質(zhì)量。此外，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明消巖湯用藥安全，未增加患者不良反應(yīng)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，腫瘤發(fā)病可能與機(jī)體免疫機(jī)制的紊亂相關(guān)，而T淋巴細(xì)胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+及NK細(xì)胞可能對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后具有臨床意義[29]。T淋巴細(xì)胞可促進(jìn)機(jī)體釋放多種細(xì)胞因子來抵抗癌細(xì)胞的侵入及分化，其計(jì)數(shù)的異常通常表示機(jī)體免疫功能的失衡，機(jī)體易遭受腫瘤細(xì)胞侵害、擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移[30]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞均升高(P<0.05)，且治療組均高于對照組(P<0.05)。提示消巖湯聯(lián)合125I粒子植入術(shù)可糾正晚期NSCLC患者免疫紊亂。

腫瘤標(biāo)志物具有無創(chuàng)、檢測簡易、結(jié)果可視化、可動(dòng)態(tài)監(jiān)測等優(yōu)點(diǎn)，可較準(zhǔn)確地預(yù)測腫瘤發(fā)生及發(fā)展變化。CEA在肺腺癌內(nèi)敏感性最高,對肺腺癌的診斷有重要意義。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的一個(gè)可溶性片斷,當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生溶解時(shí),其中的細(xì)胞角質(zhì)蛋白釋放入血液中,CYFRA21-1升高,以鱗癌敏感性最高,主要存在于肺泡上皮、腸上皮、胰管等單層上皮細(xì)胞中[31]。2組治療后CEA、CYFRA21-1水平均降低(P<0.05)，且治療組均低于對照組(P<0.05)。提示消巖湯聯(lián)合125I粒子植入術(shù)可降低晚期NSCLC患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平。

綜上所述，通過回顧分析消巖湯聯(lián)合125I粒子植入術(shù)治療晚期NSCLC療效，結(jié)果顯示能夠穩(wěn)定甚至縮小瘤體，提高患者KPS評分，提高患者免疫功能及生活質(zhì)量，降低CEA、CYFRA21-1水平，同時(shí)未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，臨床效果較好，值得臨床推廣。