楊軍雄，陸兆美

1.貴港市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西貴港537100；2.貴港市人民醫(yī)院新生兒科，廣西貴港537100

胰腺癌是一種常見(jiàn)消化系統(tǒng)惡性腫瘤，患者預(yù)后一般不良，五年存活率＜5%[1]。胰腺癌的發(fā)生與慢性胰腺炎、糖尿病、高脂低纖維素飲食、遺傳以及吸煙等因素有密切關(guān)系，但依舊有部分病因與相關(guān)因素尚未明確[2]。資料[3]顯示，Hp感染是胃癌發(fā)生的重要因素，而Hp感染與胰腺癌之間的關(guān)系一直存在認(rèn)識(shí)上的分歧。有學(xué)者[4]研究認(rèn)為，Hp感染引起高胃泌素血癥，同時(shí)增加胃壁對(duì)胃泌素的敏感性，導(dǎo)致胃十二指腸胃酸過(guò)多，使基礎(chǔ)胰液分泌受到刺激并增加，產(chǎn)生胰腺碳酸氫鹽，加速胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞增生，而胰腺上皮細(xì)胞暴露在由胃腸道和呼吸道攝入形成的N-亞硝基致癌物環(huán)境中，將使致癌物逐漸激活?；诖耍瑸檫M(jìn)一步了解Hp感染與胰腺癌發(fā)生的關(guān)系，現(xiàn)將該院2016年6—12月25例胰腺癌患者和60名健康體檢者作為研究對(duì)象，通過(guò)檢測(cè)Hp感染情況，探討胰腺癌與Hp感染的關(guān)聯(lián)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇于該院接受治療的胰腺癌患者25例，將其納為試驗(yàn)組，同一時(shí)間段納入健康體檢者60名作為對(duì)照組。試驗(yàn)組男15例，女10例；年齡29～76歲，平均（51.23±5.61）歲；10例經(jīng)手術(shù)及病理診斷證實(shí)，15例經(jīng)臨床診斷證實(shí)。對(duì)照組男34例，女26例；年齡29～74歲，平均（51.36±5.58）歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者經(jīng)手術(shù)病理與臨床診斷后病情確診，且符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)消瘦、黃疸和腹痛等臨床癥狀，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查提示異常，并有≥2項(xiàng)影像學(xué)結(jié)果支持：①B超檢查顯示胰腺存在低密度區(qū)，膽總管、膽囊腫大且胰管擴(kuò)張；②經(jīng)CT檢查提示胰腺局部腫大；③ERCR顯示膽管或胰管中斷，斷端變鈍，且管壁存在雙管征或僵硬不規(guī)則；④選擇性腹腔動(dòng)脈血管造影提示胰外血管遭受侵犯或胰腺內(nèi)存在腫瘤；⑤MRCP提示膽總管或胰腺擴(kuò)張、狹窄或存在占位性病變；（2）患者對(duì)研究知情，并且自愿參與；（3）研究上報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)，且獲得批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有膽管癌、十二指腸癌、胰腺良性病變等疾病者；②病例資料不完整且檢測(cè)依從性低下者；③精神疾病、溝通障礙者。

1.2 方法

1.2.1 C14呼氣試驗(yàn) 告知受檢者檢查前禁飲、禁食3 h或空腹2 h，用溫水20 mL吞服1粒14C-UBT膠囊，靜坐15 min后，將集氣卡取出，指導(dǎo)受檢者對(duì)準(zhǔn)集氣卡含嘴，朝卡內(nèi)吹起，禁止吸氣，至卡片窗口顏色從藍(lán)色轉(zhuǎn)為白色即可，提示集氣卡吸收飽，再于分析儀進(jìn)樣品口內(nèi)插入卡，待250 s后，儀器將會(huì)自動(dòng)顯示、檢測(cè)、打印以及保存結(jié)果數(shù)據(jù)，陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)：放射性計(jì)數(shù)dmp/mmoL＞100為陽(yáng)性，反之則提示陰性。

1.2.2 血清檢測(cè) 采用免疫印跡法，抽取受檢者3 mL靜脈血，將血清分離，通過(guò)免疫印跡法對(duì)Hp抗CagA抗體、抗UreA抗體、抗VacA抗體和抗UreB抗體進(jìn)行檢測(cè)?？贵w陽(yáng)性判斷及分型標(biāo)準(zhǔn)：VacA陽(yáng)性：?jiǎn)为?dú)出現(xiàn)95 000Mr區(qū)帶或91 000Mr與95 000Mr區(qū)帶出現(xiàn)；CagA陽(yáng)性：?jiǎn)为?dú)出現(xiàn)128 000Mr區(qū)帶或116 000 Mr、128 000區(qū)帶出現(xiàn)；Ureas陽(yáng)性：出現(xiàn)30 000Mr區(qū)帶或66 000Mr區(qū)帶。

1.3 判定和觀察指標(biāo)

（1）Hp感染判定標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅰ型Hp感染：VacA與CagA抗體任一或同時(shí)陽(yáng)性；②Ⅱ型Hp感染：Ureas抗體顯陽(yáng)；③Hp感染陰性：Ureas、VacA、CagA抗體均提示陰性。（2）觀察指標(biāo)：對(duì)兩組Hp感染情況進(jìn)行分析，觀察不同基因亞型Hp感染情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

該次研究采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比(%)表示，行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Hp感染情況

對(duì)照組Hp感染率低于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組Hp感染率對(duì)比[n(%)]Table 1 Comparison of Hp infection rate between the two groups[n(%)]

2.2 不同基因亞型Hp感染情況

對(duì)兩組抗Hp-IgG抗體陽(yáng)性血清展開(kāi)不同基因亞型Hp感染檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果表明，試驗(yàn)組CagA+VacA+Hp菌株感染9例（36.00%），高于CagA-VacA-Hp菌株感染2例（8.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.045，P=0.044），也高于對(duì)照組CagA+VacA+Hp菌株感染9例（15.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.662，P=0.031）。

3 討論

胰腺癌是一種致死性較強(qiáng)的惡性腫瘤。臨床研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌的發(fā)生與消化性潰瘍、高脂飲食、吸煙、膽石癥、膽囊切除術(shù)、慢性胰腺炎、亞硝基化合物、遺傳等因素有關(guān)，但其病因與高危因素尚未完全明確。幽門螺桿菌感染與胰腺癌的相關(guān)性，長(zhǎng)期以來(lái)都存在爭(zhēng)議，但到目前為止有以下幾種認(rèn)識(shí)：①一些薈萃分析報(bào)告顯示[5]：Hp血清陽(yáng)性個(gè)體內(nèi)胰腺癌幾率增加，其致癌性和Hp毒力因子有關(guān)，即HpCagA血清陽(yáng)性能見(jiàn)胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)下降，但HpCagA血清陰性，胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高。但有學(xué)者的研究觀點(diǎn)與之相反，認(rèn)為胰腺癌和Hp之間有菌株特異性。②感染和腫瘤關(guān)系密切，感染會(huì)使胰腺生理學(xué)受到改變，Hp在代謝綜合征、糖尿病、自身免疫性胰腺炎和慢急性胰腺炎等疾病中發(fā)揮作用，故認(rèn)為Hp為胰腺癌的一種風(fēng)險(xiǎn)因子。③病例對(duì)照顯示，Hp不屬于胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)因子。

該次研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組Hp感染率72.00%顯著高于對(duì)照組45.00%（P<0.05），因此可以驗(yàn)證胰腺癌與Hp感染之間存在相關(guān)性；另外，CagA是Hp一種毒力因子，也是判定Hp毒力的有效指標(biāo)，而該研究試驗(yàn)組CagA+VacA+Hp菌株感染36.00%與對(duì)照組15.00%比較，試驗(yàn)組血清抗Hp-CagA抗體陽(yáng)性顯著升高（P<0.05），提示在胰腺癌與Hp感染的關(guān)系中，還和感染菌株的致病性有一定聯(lián)系，進(jìn)一步推測(cè)出對(duì)消化道疾病致病力較強(qiáng)的幽門螺桿菌菌株可能和胰腺癌之間的關(guān)系更加緊密。孫昱等[6]研究中對(duì)85例胰腺癌患者與136名健康對(duì)照組血清抗-Hp-IgG抗體進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者Hp感染率63.5%高于健康對(duì)照組47.1%，且CagA+VacA+Hp菌株感染率34.1%高于健康對(duì)照組12.9%。推測(cè)Hp感染可能會(huì)使胰腺癌的危險(xiǎn)性增加，并且CagA+VacA+Hp菌株在胰腺癌發(fā)病機(jī)制中可能起到了更大的作用。胃十二指腸和胰腺相鄰，并且存在密切的關(guān)系，因此這兩者能在病理與生理上相互影響。Hp導(dǎo)致胃部病變一般是細(xì)菌損傷胃黏膜產(chǎn)生的結(jié)果，對(duì)感染的胃體組織與胃竇進(jìn)行檢測(cè)，可檢出Hp DNA。陳莫耶等[7]研究中對(duì)胰腺癌、慢性胰腺炎等患者行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)時(shí)，對(duì)胰腺活體組織與胰液進(jìn)行收集，通過(guò)巢式PCR技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果提示無(wú)Hp DNA。有學(xué)者[8]發(fā)現(xiàn)，Hp感染后胰腺細(xì)胞IL-8、激活蛋白-1活性、NF-к8、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平、血清反應(yīng)元件分泌增多，并且通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞內(nèi)存在CagA，提示與誘發(fā)胃癌的機(jī)制相似，Hp感染也有誘導(dǎo)胰腺細(xì)胞惡化的潛能。該研究結(jié)果盡管支持胰腺癌和Hp感染存在一定相關(guān)性，但是有可能Hp并不是通過(guò)直接對(duì)胰腺組織產(chǎn)生作用，從而導(dǎo)致胰腺癌變。推測(cè)機(jī)制可能在于：Hp感染后導(dǎo)致的組織損傷、炎癥會(huì)減少胃竇黏膜內(nèi)D細(xì)胞數(shù)量，并削弱其功能，使生長(zhǎng)抑制素的形成受到影響，從而減少其分泌，降低其水平，阻止生長(zhǎng)激素釋放抑制因子的合成、釋放，而抑制因子釋放與合成減少時(shí)，會(huì)明顯增加胃竇G細(xì)胞合成與其密度，減弱G細(xì)胞抑制促胃液素釋放的作用，增加胃泌素釋放，引起高胃泌素血癥及提高胃壁對(duì)胃泌素的敏感度，增加胃十二指腸胃酸，使胰腺碳酸氫鹽的產(chǎn)生、基礎(chǔ)胰液分泌增加受到刺激，從而刺激促進(jìn)胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞生長(zhǎng)增殖；而過(guò)度增殖的狀況會(huì)造成細(xì)胞DNA分裂、合成處于活躍狀態(tài)，并提高DNA錯(cuò)誤復(fù)制率，降低DNA修復(fù)功能；另外，增生活躍時(shí)，容易受到一些致癌因子的損害，從而改變?nèi)旧w基因功能與結(jié)構(gòu)，可能引起生化作用或發(fā)育異常，最終進(jìn)展為癌。張迦維等[9]研究中指出：如果從理論上解釋Hp感染與胰腺癌發(fā)生之間的關(guān)系，可能機(jī)制是：Hp在患者胃竇部定植，使D細(xì)胞數(shù)量減少，并降低其功能，而胃酸過(guò)多，會(huì)增加胃泌素，減少生長(zhǎng)抑素分泌；胃泌素持續(xù)性增加，會(huì)使胰腺組織受到刺激而增生，外加胃內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)過(guò)度，細(xì)菌催化使得亞硝酸鹽轉(zhuǎn)變成亞硝胺，從而使胃內(nèi)維生素C的抑制作用降低，亞硝胺通過(guò)循環(huán)傳遞同時(shí)使胰管上皮致癌因子激活；生長(zhǎng)抑素的減少能夠刺激胰腺增生，可能為致癌機(jī)制之一，該學(xué)者的研究結(jié)論與上文一致。徐亞晨等[10]研究認(rèn)為，受Hp定植及生長(zhǎng)的影響，胃內(nèi)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重胃炎，若進(jìn)展為慢性萎縮性胃炎時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致無(wú)胃酸或低胃酸，幽門螺桿菌感染后引起的低胃酸會(huì)造成胃內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)過(guò)度，促使硝酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)閬喯跛猁}，并且感染后NO合成酶將明顯升高，增加NO合成，O2與NO互相作用形成的氮氧產(chǎn)物具備了促使亞硝酸鹽產(chǎn)生亞硝基化合物的作用，而臨床多項(xiàng)研究證實(shí)，亞硝基化合物及亞硝酸鹽致癌作用十分強(qiáng)烈。

綜上所述，該研究認(rèn)為胰腺癌的發(fā)生和Hp感染有關(guān)聯(lián)，其中CagA+VacA+Hp菌株在胰腺癌的發(fā)生進(jìn)展中可能起到重要作用。