朱子揚(yáng) 蘭曉莉 安銳

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，分子影像湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、 湖北省核醫(yī)學(xué)質(zhì)控中心，武漢 430022通信作者：安銳，Email：anruiwh@163.com

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是一種新發(fā)傳染病。COVID-19 患者是該疾病的主要傳染源，無(wú)癥狀感染者、潛伏期患者和已康復(fù)患者均有可能成為潛在的傳染源，其主要傳播途徑是飛沫傳播和接觸傳播[1]。該病的傳染性極強(qiáng)，WHO 官方數(shù)據(jù)顯示，截至2020 年7 月14日，COVID-19 累計(jì)確診的病例數(shù)超過(guò)1296 萬(wàn)，病死數(shù)超過(guò)57 萬(wàn)[2]。

目前，實(shí)驗(yàn)室檢查中采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）技術(shù)對(duì)患者鼻咽拭子或口咽拭子進(jìn)行新型冠狀病毒核酸檢測(cè)，結(jié)果呈陽(yáng)性是COVID-19 確診的主要依據(jù)[3]。然而較低的陽(yáng)性率（分別為50%～75%和30%～60%）為精確診斷帶來(lái)困難[4]。肺部高分辨率CT 因其靈敏度高成為目前臨床篩查COVID-19的首選影像學(xué)方法[5-7]。

18F-FDG PET/CT 在感染性疾病的診斷和評(píng)估全身累及范圍中被廣泛地應(yīng)用，尤其在肺部感染性疾病的診斷與鑒別診斷、監(jiān)測(cè)疾病發(fā)展和療效評(píng)估等方面可以發(fā)揮重要作用[8-9]。然而一般不推薦將18F-FDG PET/CT 用于COVID-19 的常規(guī)診斷，目前報(bào)道的18F-FDG PET/CT 診斷COVID-19 的病例大多是在惡性腫瘤診斷或評(píng)估中偶然被發(fā)現(xiàn)。筆者就目前已報(bào)道的關(guān)于18F-FDG PET/CT 檢測(cè) COVID-19的病例進(jìn)行綜述，分析并討論18F-FDG PET/CT 在COVID-19 中的診斷和鑒別診斷、縱隔淋巴結(jié)以及肺外器官和組織受累情況方面的潛在應(yīng)用，提示18F-FDG PET/CT 在COVID-19 診斷中可能存在的價(jià)值。

1 18F-FDG PET/CT 在COVID-19 診斷和鑒別診斷中的作用

COVID-19 的CT 表現(xiàn)多種多樣，典型的CT 表現(xiàn)為單發(fā)或雙肺多發(fā)，主要分布于胸膜下，呈節(jié)段性的磨玻璃密度影（ground-glass opacities，GGO）和（或）實(shí)變影[10-12]。其中疾病早期出現(xiàn)的GGO 與肺部磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodule，GGN）有相似之處，對(duì)于實(shí)性成分最大徑＞8 mm 的孤立性GGN，2017 年Fleischner 學(xué)會(huì)肺小結(jié)節(jié)指南[13]中推薦進(jìn)行18F-FDG PET/CT 檢查評(píng)估結(jié)節(jié)的性質(zhì)。Qin 等[14]報(bào)道了4 例高度懷疑為COVID-19 患者的18F-FDG PET/CT 顯像結(jié)果，患者均出現(xiàn)發(fā)熱和肺部GGO，但在前期的診斷中均未能判斷出病因。18F-FDG PET/CT 的檢查結(jié)果顯示，所有患者都在兩個(gè)以上的肺葉中出現(xiàn)GGO 和（或）實(shí)變影，肺部病變區(qū)域18F-FDG 攝取增高，SUVmax分別為4.6、7.9、12.2 和9.3。但是，大多數(shù)以單純GGN 和一些實(shí)性成分較少的混合GGN 出現(xiàn)的肺腺癌的SUVmax通常較低[15]，而18F-FDG 高攝取的GGN 往往提示炎性或感染性病變。雖然孤立性GGN 隨惡性程度增高對(duì)18F-FDG 的攝取也會(huì)有所增高，但是在高分辨率CT 上可以觀察到惡性征[16]，這一特點(diǎn)與Qin 等[14]研究的CT 結(jié)果不符。 因此，Qin 等[14]根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)（發(fā)熱）、實(shí)驗(yàn)室檢查（WBC和淋巴細(xì)胞變化）結(jié)果和影像學(xué)表現(xiàn)，給出了COVID-19 的臨床診斷結(jié)果。Zou 和Zhu[17]報(bào)道了1 例有吸煙史的男性患者，CT 檢查后懷疑為肺門(mén)惡性腫瘤，通過(guò)18F-FDG PET/CT 檢查進(jìn)一步評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右肺可見(jiàn)GGO 伴有18F-FDG 攝取增高，SUVmax為4.9，同時(shí)左右肺還存在局灶性實(shí)變影和陰影，提示肺部感染性病變，后經(jīng)RT-PCR核酸檢測(cè)確診為COVID-19。同樣，Liu 等[18]報(bào)道了1 例因眩暈住院診治的37 歲男性患者，該患者住院后行腦部MRI 檢查后未見(jiàn)異常，但在住院后首次行胸部CT 時(shí)發(fā)現(xiàn)左肺上葉的GGN 最大徑為3.6 cm。為鑒別GGN 的良惡性，在住院第6 天行18F-FDG PET/CT 檢查，結(jié)果顯示，左肺上葉尖后段和右肺上葉尖段存在GGO 伴18F-FDG 攝取，SUVmax在2.4～12.4 之間。研究者結(jié)合該患者的流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征，做出了COVID-19 的臨床診斷。上述研究結(jié)果表明，18F-FDG PET/CT在COVID-19 早期的診斷和鑒別診斷方面可能有一定作用，尤其適用于疾病早期臨床癥狀不典型且肺部出現(xiàn)GGO 或GGN 的情況。

無(wú)癥狀嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARSCoV-2）感染者是指無(wú)COVID-19 相關(guān)臨床癥狀（如發(fā)熱、咳嗽和咽痛等），但患者呼吸道SARS-CoV-2病原學(xué)或血清特異性免疫球蛋白M（IgM）抗體的檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性者，這些患者的存在給控制感染增加了難度[19-20]。18F-FDG PET/CT 是評(píng)估腫瘤常用的影像學(xué)方法，而腫瘤患者相對(duì)普通人對(duì)SARS-CoV-2更為易感[21]。因此，在行18F-FDG PET/CT 檢查的腫瘤患者中可能隱藏著無(wú)癥狀SARS-CoV-2 感染者，他們可以通過(guò)檢查前的癥狀篩查，從而順利接受18F-FDG PET/CT 檢查。最近有研究者報(bào)道了一些相關(guān)病例。Albano 等[22]對(duì)65 例具有腫瘤適應(yīng)證的患者進(jìn)行全身18F-FDG PET/CT 檢查，所有患者在檢查前經(jīng)過(guò)篩查均無(wú)SARS-CoV-2 感染的相關(guān)臨床癥狀，結(jié)果顯示，其中6 例患者有異常影像學(xué)表現(xiàn)，CT 表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎征象，并伴隨病灶區(qū)域18F-FDG 攝取增高。在具有異常影像學(xué)表現(xiàn)的6 例患者中，4 例經(jīng)過(guò)RT-PCR 核酸檢測(cè)確診為COVID-19，另2 例因故未能進(jìn)行RT-PCR 檢測(cè)。同樣，有多數(shù)研究者也相繼報(bào)道了無(wú)癥狀且具有腫瘤適應(yīng)證的患者進(jìn)行常規(guī)18F-FDG PET/CT 檢查，結(jié)果卻意外發(fā)現(xiàn)感染了COVID-19[23-27]。除無(wú)癥狀SARS-CoV-2 感染者外，對(duì)于癥狀較為少見(jiàn)且具有腫瘤基礎(chǔ)疾病的COVID-19 患者，往往被認(rèn)為是腫瘤導(dǎo)致的而與COVID-19 無(wú)關(guān)。Amini 等[28]報(bào)道了1 例8 年前因結(jié)腸腺癌進(jìn)行手術(shù)和化療的患者，目前出現(xiàn)疲勞和肌肉疼痛10 d，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)癌胚抗原水平輕度升高，結(jié)腸鏡檢查未見(jiàn)異常。疲勞和肌肉疼痛在COVID-19 患者中并非最為常見(jiàn)的癥狀[3]，患者的癌胚抗原水平輕度升高，更加傾向于結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)，于是對(duì)患者行18F-FDG PET/CT檢查進(jìn)一步評(píng)估。檢查結(jié)果卻與預(yù)料不同，PET顯示盆腹腔未見(jiàn)高代謝病灶，雙肺顯示有輕到重度18F-FDG 攝取增高病灶（SUVmax=8.6），同時(shí)CT 顯示雙肺病灶呈多發(fā)斑塊狀GGO。這一結(jié)果不僅推翻了之前的判斷，而且結(jié)合COVID-19 流行病學(xué)情況，該患者經(jīng)核酸檢測(cè)被診斷為COVID-19 感染。綜上所述，18F-FDG PET/CT 可能在合并腫瘤的無(wú)癥狀和少見(jiàn)癥狀而易被忽略的COVID-19 感染者中發(fā)揮早期診斷和鑒別診斷的作用。

2 18F-FDG PET/CT 評(píng)估 COVID-19 患者縱隔淋巴結(jié)的受累情況

淋巴結(jié)是T、B 淋巴細(xì)胞的居所，也是抗原侵入人體后發(fā)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要部位之一。當(dāng)病毒侵入人體后，其內(nèi)部免疫細(xì)胞大量增殖活化，組織細(xì)胞也反應(yīng)性增生，大量增殖活化的免疫細(xì)胞所需的能量依賴于糖酵解，因此能夠大量攝取葡萄糖和葡萄糖類似物FDG，這是通過(guò)18F-FDG PET/CT 評(píng)估感染導(dǎo)致淋巴結(jié)受累的分子機(jī)制。Chefer 等[29]的研究結(jié)果證實(shí)了上述觀點(diǎn)，他們利用18F-FDG PET/CT觀察恒河猴模型并模擬中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）感染后的宿主反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物模型中可以觀察到縱隔和腋窩淋巴結(jié)的18F-FDG攝取增加，攝取的變化與單核細(xì)胞百分比增加有關(guān)。分析其原因可以得出，免疫系統(tǒng)利用增加淋巴組織中單核細(xì)胞的數(shù)量來(lái)抵抗病毒感染，而單核細(xì)胞的聚集增加了18F-FDG 的攝取。Dyall 等[30]應(yīng)用18F-FDG PET/CT 評(píng)估猴痘病毒感染非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型后淋巴結(jié)病變的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT 可以清楚地檢測(cè)到動(dòng)物模型淋巴結(jié)代謝增加和淋巴結(jié)腫大的發(fā)生及腫大的程度，這表明病毒感染后，淋巴結(jié)代謝會(huì)增加，也會(huì)有形態(tài)上的腫大。這也證明淋巴結(jié)腫大是在病毒感染進(jìn)一步發(fā)展的基礎(chǔ)上，淋巴結(jié)形態(tài)發(fā)生異常，這種形態(tài)上的異常是CT 探測(cè)感染導(dǎo)致淋巴結(jié)受累的依據(jù)。Zhu等[31]對(duì)4121 例COVID-19 患者的CT 影像學(xué)特征進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明淋巴結(jié)腫大是少見(jiàn)的CT影像學(xué)特征，只有5.4%的患者存在淋巴結(jié)腫大。Qin 等[14]報(bào)道的4 例高度疑似COVID-19 的患者中，有3 例存在縱隔淋巴結(jié)18F-FDG 攝取。Zou 和Zhu[17]報(bào)道的1 例COVID-19 患者，右氣管旁和右肺門(mén)淋巴結(jié)存在18F-FDG 攝取。在Albano 等[22]報(bào)道的6 例可疑COVID-19 的患者中，有1 例患者縱隔淋巴結(jié)存在18F-FDG 攝取。Li 等[32]報(bào)道的1 例COVID-19 患者的縱隔淋巴結(jié)18F-FDG 攝取增加，然而這些代謝增高的淋巴結(jié)均未顯示出形態(tài)上的腫大。綜上分析可知，當(dāng)COVID-19 患者縱隔淋巴結(jié)受累以腫大的形式表現(xiàn)時(shí)，CT 才能夠?qū)⑵錂z出，而18F-FDG PET/CT 對(duì)于CT 圖像上未表現(xiàn)出的腫大淋巴結(jié)，可以通過(guò)淋巴結(jié)內(nèi)代謝的變化來(lái)評(píng)估其受累情況，因此18F-FDG PET/CT 圖像上的代謝變化或許能夠?yàn)槿嬖u(píng)估COVID-19 患者縱隔淋巴結(jié)的受累情況提供更佳的依據(jù)。

3 COVID-19 患者肺外器官和組織受累的18F-FDG PET/CT 表現(xiàn)

最近的研究結(jié)果表明，SARS-CoV-2 通過(guò)病毒顆粒上的刺突蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與靶細(xì)胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體結(jié)合，從而導(dǎo)致病毒在靶細(xì)胞內(nèi)復(fù)制[33]。除呼吸系統(tǒng)外，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 還存在于大腦、胃腸道、肝臟和脾臟等各種人體器官和組織中[34]。因此，SARS-CoV-2 可能通過(guò)上述途徑侵犯這些肺外器官和組織。下面通過(guò)已報(bào)道的病例回顧C(jī)OVID-19 患者肺外器官和組織的18F-FDG PET/CT 表現(xiàn)。

Mao 等[35]分析了214 例COVID-19 患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀的頻率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)11 例（5.1%）患者有嗅覺(jué)異常。為了揭示COVID-19 感染與嗅覺(jué)缺失癥之間的關(guān)系，Karimi-Galougahi 等[36]對(duì)1 例COVID-19 患者進(jìn)行了18F-FDG PET/CT 掃描，該患者為27 歲右利手女性，經(jīng)RT-PCR 核酸檢測(cè)確診為COVID-19，并患有持續(xù)孤立性嗅覺(jué)缺失癥。PET/CT 結(jié)果顯示，患者左側(cè)眼窩前額皮質(zhì)代謝較右側(cè)降低（SUVmax：9.5 對(duì)10.0）。而在嗅覺(jué)正常的右利手受試者的顯像結(jié)果中，左側(cè)眼窩前額皮質(zhì)的代謝通常高于右側(cè)[37]。據(jù)此作者推測(cè)，SARS-CoV-2通過(guò)位于鼻腔上部鼻黏膜內(nèi)的嗅細(xì)胞侵入嗅神經(jīng)，經(jīng)嗅球侵入嗅覺(jué)中樞（眼窩前額皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)），眼眶前額葉皮質(zhì)代謝降低表明該區(qū)域神經(jīng)功能受損，從而引發(fā)了嗅覺(jué)缺失癥。該研究結(jié)果表明，18F-FDG PET/CT 腦部掃描在揭示COVID-19 患者嗅覺(jué)缺失癥的機(jī)制方面可能發(fā)揮重要作用，并為進(jìn)一步研究SARS-CoV-2 的發(fā)病機(jī)制提供有效的方法。

雖然COVID-19 患者通常表現(xiàn)出發(fā)熱和呼吸系統(tǒng)癥狀，但有些患者還會(huì)出現(xiàn)胃腸道癥狀，例如腹瀉、嘔吐和腹痛。一項(xiàng)多樣本研究收集了來(lái)自中國(guó)552 家醫(yī)院的1099 例COVID-19 患者的數(shù)據(jù)，其中55 例（5.0%）患者出現(xiàn)惡心或嘔吐，42 例（3.8%）患者出現(xiàn)腹瀉[38]。已有研究結(jié)果顯示，在COVID-19患者的糞便樣本中存在SARS-CoV-2 核酸[39]。Liu等[18]對(duì)1 例COVID-19 患者進(jìn)行18F-FDG PET/CT 掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者存在全結(jié)腸18F-FDG 攝取，并且患者有腹瀉癥狀。由于研究者未報(bào)道該患者糞便SARS-CoV-2 核酸檢測(cè)情況，因此無(wú)法判斷患者結(jié)腸內(nèi)的18F-FDG 攝取是由SARS-CoV-2 累及胃腸道引起還是生理性攝取。這一結(jié)果提醒我們，通過(guò)18F-FDG PET/CT 判斷COVID-19 患者胃腸道受累情況時(shí)，生理性攝取的存在可能會(huì)影響觀察，同時(shí)一定要結(jié)合患者糞便SARS-CoV-2 核酸檢測(cè)的結(jié)果綜合判斷。

Li 等[32]對(duì)1 例COVID-19 患者的肝臟和脾臟進(jìn)行18F-FDG PET/MR 掃描，研究COVID-19 感染對(duì)患者肝臟和脾臟的影響，結(jié)果顯示，患者肝臟和脾臟解剖未見(jiàn)明顯異常，PET 顯示患者肝臟18F-FDG攝取呈彌漫性增加，脾臟代謝未見(jiàn)異常。Doroudinia和Tavakoli[40]報(bào)道的1 例COVID-19 患者的18F-FDG PET/CT 結(jié)果顯示，患者脾臟呈彌漫性代謝亢進(jìn)。從目前已知的SARS-CoV-2 感染機(jī)制來(lái)看，肝臟和脾臟是病毒感染的靶器官，并且已有研究者從COVID-19 病死患者的肝臟和脾臟標(biāo)本中檢出SARS-CoV-2 的核酸[41-42]。上述2 例患者肝臟和脾臟18F-FDG 攝取分別增加，表明這些器官有炎癥反應(yīng)，同時(shí)也表明，18F-FDG PET/CT 和18F-FDG PET/MR 作為無(wú)創(chuàng)性檢查方法，可用于評(píng)估COVID-19患者肝臟和脾臟的炎癥反應(yīng)情況。

4 小結(jié)

雖然18F-FDG PET/CT 在COVID-19 的臨床診斷中并非常規(guī)使用方法，但是在疫情期間仍然有部分患者因各種原因接受18F-FDG PET/CT 檢查。COVID-19 患者肺部18F-FDG PET/CT 檢查比較有特征性意義的是，CT 表現(xiàn)為單發(fā)或雙肺多發(fā)、主要分布于胸膜下、呈節(jié)段性的GGO 和（或）實(shí)變影，伴有18F-FDG 攝取（SUVmax）增高；肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)未顯示出形態(tài)上的腫大，但對(duì)18F-FDG 的攝取增加。對(duì)于除肺部以外其他器官和組織受累時(shí)可能出現(xiàn)的18F-FDG PET/CT 的影像學(xué)表現(xiàn)，目前尚缺乏高可信度的文獻(xiàn)資料，有待于進(jìn)一步的研究。核醫(yī)學(xué)工作者應(yīng)當(dāng)熟悉COVID-19 的影像學(xué)表現(xiàn)，以便在進(jìn)行18F-FDG PET/CT 檢查過(guò)程中及時(shí)檢出缺乏臨床癥狀或者具有少見(jiàn)臨床癥狀的可疑COVID-19患者（包括無(wú)癥狀SARS-CoV-2 感染者），并做進(jìn)一步處置，以降低病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開(kāi)展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 朱子揚(yáng)負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集、歸納與整理，論文的設(shè)計(jì)、起草與撰寫(xiě)；蘭曉莉、安銳負(fù)責(zé)論文的指導(dǎo)、修訂與審閱。