南賢秀 張洪明 侯彥杰 李險(xiǎn)峰

1山西醫(yī)科大學(xué)腫瘤放射治療學(xué)專業(yè)，太原 030000；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院放療科，太原 030000

3D打印技術(shù)，英文名稱為three-dimensional printing technology，是指運(yùn)用計(jì)算機(jī)將目標(biāo)物體數(shù)字化，然后通過3D打印機(jī)將某些特定材料采用分層加工、疊加成型的打印方式來快速構(gòu)成物體的技術(shù)。該技術(shù)能簡(jiǎn)便快捷地制造出某些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的物體，大大提高了生產(chǎn)效率和精確度，同時(shí)節(jié)省了生產(chǎn)材料和人力資源。3D打印技術(shù)因其個(gè)體化制作、精確度高、操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，在腫瘤放療領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，如在乳腺癌的放療中應(yīng)用3D打印的組織補(bǔ)償物來改善胸壁皮膚劑量等。相信3D打印技術(shù)與放療的結(jié)合會(huì)使放療的精確度和療效得到顯著提升。筆者就3D打印技術(shù)在腫瘤放療中的應(yīng)用及前景綜述如下。

1 3D打印技術(shù)與材料

目前常用的3D打印技術(shù)包括熔融層積成型技術(shù)和立體平版印刷技術(shù)。熔融層積成型技術(shù)又叫熔絲沉積，是將絲狀的熱熔性材料加熱融化，在計(jì)算機(jī)的控制下根據(jù)截面信息，將材料選擇性地涂敷在工作臺(tái)上，快速冷卻后再繼續(xù)下一層，直至成型。該技術(shù)主要以丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物（acrylonitrile-butadiene-styrene，ABS）和聚乳酸為材料。其中，ABS因具有良好的熱熔性和沖擊強(qiáng)度成為3D打印的首選材料，而聚乳酸則具有安全無毒、環(huán)保、形變小、樣品成型好的優(yōu)勢(shì)。另外，聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯-1,4-環(huán)己烷二甲醇酯作為一種新型的3D打印材料，結(jié)合了ABS和聚乳酸的優(yōu)點(diǎn)，具有出眾的熱成型性和韌性，材料的收縮率低，有非常廣闊的應(yīng)用前景。立體平版印刷技術(shù)以光敏樹脂為原料，通過計(jì)算機(jī)控制激光聚焦到材料表面，使之產(chǎn)生光聚合反應(yīng)而固化，層層疊加，直至得到3D實(shí)體模型。

熔融層積成型技術(shù)操作簡(jiǎn)單、成本低廉，但是受溫度影響大，難以精確控制成型效果。立體平版印刷技術(shù)成型速度快，可制作復(fù)雜、高精度的模具，但是系統(tǒng)造價(jià)過高、操作復(fù)雜，且樹脂類材料的強(qiáng)度、剛度和耐熱性不好。因此，為滿足臨床需求，需不斷完善現(xiàn)有3D打印技術(shù)，研發(fā)新的工藝，開發(fā)新的成型材料，提高精確度、強(qiáng)度及性能，保證產(chǎn)品的安全性，同時(shí)提高效率、縮短操作步驟和降低制作成本。

2 3D打印技術(shù)在放療中的應(yīng)用

2.1 在乳腺癌中的應(yīng)用

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的腫瘤[1]，放療在乳腺癌的綜合治療中占有重要地位[2]。乳腺癌根治術(shù)后放療往往由于患者術(shù)后胸壁表面凹凸不平，加用常規(guī)組織補(bǔ)償物后造成胸壁與組織補(bǔ)償物間存在空氣間隙。相關(guān)研究結(jié)果表明，皮膚表面劑量會(huì)因存在空氣間隙而顯著下降，嚴(yán)重影響了皮膚表面劑量的準(zhǔn)確性和均勻性，降低了臨床療效，加重了放療導(dǎo)致的不良反應(yīng)[3-7]。

2014年，Su等[8]利用3D打印技術(shù)制作出可以改變電子線強(qiáng)度的組織補(bǔ)償物，之后的研究主要集中于使用不同材料的組織補(bǔ)償物用于改善皮膚表面貼合性[9-12]。受此啟發(fā)，2016年，Park等[13]利用女性假人作為研究對(duì)象制作了特異性的3D打印聚乳酸組織補(bǔ)償物，研究乳房皮膚的實(shí)際受照劑量，結(jié)果證實(shí)3D打印的組織補(bǔ)償物可以減少位置的不確定性，克服乳腺癌放療中胸壁與組織補(bǔ)償物之間因空氣間隙引起的劑量差異。2018年，侯彥杰等[14]使用3D打印技術(shù)制作了以硅膠為材料的組織補(bǔ)償物，并比較了3D打印的硅膠組織補(bǔ)償物、聚乳酸組織補(bǔ)償物和常規(guī)組織補(bǔ)償物的差別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3D打印的組織補(bǔ)償物在皮膚貼合性及劑量分布方面均優(yōu)于常規(guī)組織補(bǔ)償物，其中3D打印的硅膠組織補(bǔ)償物在重復(fù)性、舒適性及貼合性方面均優(yōu)于聚乳酸組織補(bǔ)償物，且個(gè)體化制作很好地解決了乳腺癌胸壁劑量問題。

雖然3D打印個(gè)體化組織補(bǔ)償物有很好的應(yīng)用前景，但受材料應(yīng)用的限制，如聚乳酸、環(huán)氧樹脂質(zhì)地硬和造價(jià)昂貴等，不適合臨床推廣；且材料密度與人體組織存在差異，仍可能影響劑量分布。因此，需要更多后續(xù)的研究進(jìn)行探討。

2.2 在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用

宮頸癌和陰道癌等婦科惡性腫瘤因解剖結(jié)構(gòu)特殊，通過近距離放療即可獲得良好的療效。但由于個(gè)體差異大，傳統(tǒng)施源器難以達(dá)到個(gè)體化要求，并不能很好地貼合病灶，導(dǎo)致病灶劑量不足，療效降低，同時(shí)危及器官劑量過高，造成了膀胱和直腸不可逆的損傷。

2016年，Lindegaard等[15]首次將3D打印陰道模板用于ⅣA期宮頸癌MRI引導(dǎo)近距離放療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以取得良好的劑量分布。Sethi等[16]使用熱塑性塑料設(shè)計(jì)了3D打印陰道涂藥器，應(yīng)用于陰道狹窄或不規(guī)則的患者，結(jié)果顯示患者耐受良好，沒有出現(xiàn)3級(jí)或更高的毒性，但由于質(zhì)地較硬、制作工序復(fù)雜，未能應(yīng)用于臨床。同年，于浪等[17]以醫(yī)用硅膠為材料設(shè)計(jì)了3D打印個(gè)體化施源器，由于缺少臨床療效及不良反應(yīng)的觀察，未能被廣泛使用。2018年，王云龍等[18]將3D打印技術(shù)與施源器設(shè)計(jì)相結(jié)合，以光敏樹脂為材料設(shè)計(jì)了3D適體施源器，結(jié)果證實(shí)在病灶得到充分照射的同時(shí)，陰道病灶周圍的正常組織也得到了有效的保護(hù)；遺憾的是，該材料熔點(diǎn)低，無法進(jìn)行高溫消毒，使用時(shí)需置入安全套內(nèi)以避免感染，無法長(zhǎng)期多次重復(fù)使用。

3D打印個(gè)體化施源器較傳統(tǒng)施源器具有個(gè)體定制、準(zhǔn)確性好、不良反應(yīng)小和療效好等優(yōu)點(diǎn)，但目前在材料選擇方面，由于缺乏臨床療效的評(píng)估和長(zhǎng)期不良反應(yīng)的觀察，以及材料的安全性未得到解決，因此仍需更多的臨床研究來進(jìn)行指導(dǎo)。

2.3 在頭頸部惡性腫瘤中的應(yīng)用

頭頸部腫瘤因解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜和器官功能重要，所以手術(shù)切除的難度很大；而放療可以在保證療效的同時(shí)最大程度地保留器官功能，因此在頭頸部惡性腫瘤的治療中占有重要地位。但放療所引起的近期和遠(yuǎn)期嚴(yán)重不良反應(yīng)仍不可被忽視。尤其是在口腔癌的放療中，由于口腔解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜和活動(dòng)度大等特點(diǎn)，放療引起的不良反應(yīng)往往很嚴(yán)重。而口腔支架可以充分限制口腔各個(gè)部位的活動(dòng)，使相鄰組織遠(yuǎn)離腫瘤的物理位移，這是減少放療所致口腔不良反應(yīng)的簡(jiǎn)單且有效的方法[19-20]。

2014年，涂文勇等[21]用印模膏制作個(gè)體化口模，其位置重復(fù)性和塑形性尚可，但存在易摔碎、密度高、電子散射和放射偽影增加等缺點(diǎn)；而熱塑膜雖然密度低，對(duì)射線影響小，但塑形性差，制作過程相對(duì)較復(fù)雜，這些均有待進(jìn)一步改進(jìn)。2015年，丁繼平等[22]針對(duì)舌癌術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療患者，應(yīng)用3D打印的聚乳酸口腔支架來進(jìn)行危及器官的劑量學(xué)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可明顯降低危及器官如上唇、上頰、硬腭和軟腭的受照劑量和體積，明顯減少口腔黏膜炎和口干癥等不良反應(yīng)的發(fā)生。該研究團(tuán)隊(duì)還研發(fā)了一套3D打印制作個(gè)體化口腔放療支架的技術(shù)方法，該方法具有模型精度高、建模速度快、個(gè)體化制作和數(shù)字化存儲(chǔ)等優(yōu)點(diǎn)，為口腔支架的制作提供了一種新的思路與方法[23]。同年，Wilke等[24]將3D打印口腔支架用于接受頭頸部放療的患者，評(píng)估3D打印支架的適合度和舒適度，結(jié)果再次證明了3D打印在口腔支架中應(yīng)用的可行性。3D打印支架雖然具有巨大的優(yōu)勢(shì)，但仍存在一些問題，尤其是在材料選擇方面，必須是足夠剛性的支架，因?yàn)橹Ъ艿淖冃螌?dǎo)致定位的不準(zhǔn)確，且支架材料必須無毒，以盡量減少對(duì)患者的潛在危害。

2.4 在皮膚惡性腫瘤中的應(yīng)用

3D打印個(gè)體化組織補(bǔ)償物可以使皮膚表面劑量達(dá)到放療要求，保證劑量均勻性，同時(shí)降低危及器官的受照劑量。Canters等[11]和張敏等[12]將3D打印的個(gè)體化組織補(bǔ)償物用于皮膚癌及耳廓木村病（Kimura?。┗颊叩姆暖煟Y(jié)果表明3D打印組織補(bǔ)償物可以改善劑量分布；在鼻中隔復(fù)發(fā)性鱗癌、后耳廓的基底細(xì)胞癌等患者的放療中，同樣證實(shí)了3D打印組織補(bǔ)償物在改善皮膚表面劑量和降低放療不良反應(yīng)方面的優(yōu)勢(shì)[25]。

2.5 在頭頸固定裝置中的應(yīng)用

頭頸部由于解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜、器官功能重要，對(duì)治療的精確性要求極高。尤其是行立體定向放療的患者，短時(shí)間內(nèi)大劑量照射，位置稍有偏差，便會(huì)對(duì)周圍正常組織造成嚴(yán)重?fù)p傷。而頭頸部固定裝置可以減少擺位誤差，保證放療的精確性。目前多采用簡(jiǎn)易頭枕或面罩固定法，前者固定性差，后者雖然固定性較好，但擺位重復(fù)性差，且在第6周時(shí)由于患者體重變化、腫塊消退、面罩多次反復(fù)使用，或因佩戴不舒適導(dǎo)致呼吸困難和精神緊張等，易導(dǎo)致治療準(zhǔn)確性降低[26]。同時(shí)，面罩的使用還會(huì)導(dǎo)致照射野中的皮膚劑量增高，增加了皮膚的放射反應(yīng)。

2002年，吳少雄等[27]研制了一種3D頭頸放療固定裝置，與傳統(tǒng)面罩固定法相比，該裝置有較高的位置精確性（前者擺位誤差為1.9 mm，后者為0.9 mm）和穩(wěn)定性，但由于費(fèi)用昂貴、操作復(fù)雜、費(fèi)時(shí)費(fèi)力，臨床上未廣泛應(yīng)用。2017年，Sato等[28]通過比較3D打印頭頸固定裝置（頭枕由ABS制成）與傳統(tǒng)固定裝置（熱塑性面罩及頭枕），結(jié)果顯示兩者在位置精確性及劑量學(xué)方面存在差異。2018年，Haefner等[29]開發(fā)了一種基于MRI的3D打印頭部固定裝置的新方法，該方法利用ABS為材料制作頭枕和面罩，并在眼、耳、口、鼻處設(shè)有孔洞，這大大提高了患者的舒適性，進(jìn)一步證明了3D打印頭部固定裝置高度的精確性。

綜上，雖然部分研究已證實(shí)了3D打印頭部固定裝置在提高位置精確性方面的優(yōu)勢(shì)，但由于其費(fèi)用昂貴，操作繁瑣，且研究較少，對(duì)于多次使用是否會(huì)影響位置及劑量精確性這些問題仍有待更多研究來證實(shí)。

3 3D打印技術(shù)在粒子植入中的應(yīng)用

放射性粒子植入治療具有微創(chuàng)、高效、安全、可重復(fù)和靶區(qū)劑量高而正常組織劑量低的優(yōu)勢(shì)，因此備受關(guān)注。但由于人體自身結(jié)構(gòu)的不規(guī)則及復(fù)雜性，且該療法對(duì)于臨床醫(yī)師的穿刺技術(shù)要求較高，需要依靠術(shù)者的臨床經(jīng)驗(yàn)，通過CT逐層多次掃描，難以對(duì)靶區(qū)和危及器官的劑量做到準(zhǔn)確把握，因此限制了其臨床發(fā)展。而隨著3D打印模板的出現(xiàn)，可以很好地解決這一技術(shù)難題。粒子植入針可以一次完成進(jìn)針，大大縮短了手術(shù)時(shí)間，減少了掃描次數(shù)，提高了劑量的準(zhǔn)確度。

2015年，王俊杰團(tuán)隊(duì)首次將3D打印應(yīng)用于CT引導(dǎo)下腹膜后復(fù)發(fā)腫瘤的放射性粒子植入治療，解決了粒子植入時(shí)的穿刺技術(shù)難度和粒子劑量學(xué)難題[30]。之后的研究集中于將3D打印非共面模板應(yīng)用于各種盆腔復(fù)發(fā)腫瘤、胸部腫瘤及頭頸部轉(zhuǎn)移瘤的粒子植入治療中，結(jié)果表明術(shù)后與術(shù)前的劑量分布有良好的一致性，這意味著治療準(zhǔn)確度的提高，且后續(xù)未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)[31-36]，并且在對(duì)腹膜后復(fù)發(fā)腫瘤、直腸癌復(fù)發(fā)患者的研究中，取得了良好的效果[31]。2017年，王俊杰團(tuán)隊(duì)制定了3D打印聯(lián)合粒子植入的相關(guān)操作流程和專家共識(shí)[37-38]。進(jìn)一步的研究均證實(shí)3D打印模板聯(lián)合粒子植入治療可以縮短植入所需時(shí)間，改善劑量均勻性，降低對(duì)危及器官的損傷[39-42]。

但是該技術(shù)目前仍存在以下缺陷：粒子植入過程的操作失誤導(dǎo)致插植針的位置發(fā)生偏差；器官運(yùn)動(dòng)幅度的存在，臨近器官的阻擋、擠壓，需要避開相鄰重要血管及神經(jīng)，以上均會(huì)影響靶區(qū)的一致性及劑量分布。因此，針對(duì)術(shù)中優(yōu)化、劑量評(píng)估及該技術(shù)對(duì)于其他類型腫瘤的可行性研究仍需深入開展。

4 展望

3D打印作為一項(xiàng)新興的技術(shù)，在放療領(lǐng)域已經(jīng)取得了一定的成果，但仍需要繼續(xù)深入探索，如在直腸癌、肝臟惡性腫瘤和骨轉(zhuǎn)移瘤等方面的應(yīng)用。另外，3D打印材料與皮膚表面的貼合性、柔軟度、密度及劑量分布等問題也尚需解決，并且在術(shù)中使用和植入的模型材料的選擇，以及材料的消毒和安全性方面均應(yīng)重點(diǎn)考慮。雖然打印材料的成本通常很低，但在制定打印流程時(shí)，應(yīng)考慮打印的時(shí)間、印刷機(jī)的價(jià)格、印刷對(duì)象的質(zhì)量和印刷材料的尺寸限制等問題。相信隨著這一系列問題的解決，3D打印會(huì)在放療領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明南賢秀負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的檢索、歸納及文章的撰寫；張洪明、侯彥杰負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的分析；李險(xiǎn)峰負(fù)責(zé)文章的審閱。