張佳佳 樊鑫 秦珊珊 余飛

同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200072

人工智能最初在1956年由美國科學(xué)家在達特莫斯學(xué)會會議上提出，其聚焦于利用機器模擬人的部分思維活動的研究。近年來，人工智能在醫(yī)療保健領(lǐng)域取得了眾多研究成果，在腫瘤診斷中的應(yīng)用也得到了蓬勃發(fā)展。癌癥作為一種自我維持和適應(yīng)的過程，與其所處的微環(huán)境動態(tài)相互作用，因此其診斷與治療極為復(fù)雜[1]。現(xiàn)階段，癌癥的診斷多依賴于高分辨率醫(yī)學(xué)成像儀器和病理儀器設(shè)備等，由醫(yī)師對結(jié)果加以判斷，無法反映成像數(shù)據(jù)的分布。人工智能則可以對數(shù)以萬計的圖像組成的數(shù)據(jù)集進行學(xué)習(xí)及推理，可有效地解決這一問題，使腫瘤診斷從主觀感知轉(zhuǎn)向客觀科學(xué)；另外，人工智能不存在由視覺疲勞、經(jīng)驗不足等主觀因素造成的漏診與誤診。隨著人們對自身健康關(guān)注度的提升，每天都會并行產(chǎn)生大量與腫瘤相關(guān)的醫(yī)療數(shù)據(jù)，人工智能可以對海量的與腫瘤相關(guān)的數(shù)據(jù)進行匯總分析，協(xié)助醫(yī)師高效地開展工作。本文主要從以下幾個方面闡述目前人工智能用于腫瘤診斷的新進展。

1 機器學(xué)習(xí)、 深度學(xué)習(xí)與人工智能的關(guān)系

人工智能融合計算機科學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、腦神經(jīng)學(xué)和社會科學(xué)等多種學(xué)科，用于模擬、延伸和擴展人類智能，以代替人類實現(xiàn)識別、認(rèn)知，分析和決策等多種功能。人工智能經(jīng)過推理期、知識期、機器學(xué)習(xí)期和深度學(xué)習(xí)期4個階段，以人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN）、支持向量機（support vector machine，SVM）及卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）為代表。人工智能包括機器學(xué)習(xí)，深度學(xué)習(xí)是機器學(xué)習(xí)方法的一個類別。機器學(xué)習(xí)由亞瑟·塞繆爾在1959年提出，用來描述人工智能的一個子領(lǐng)域[2]，其包括所有允許計算機從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)而不用經(jīng)過解釋性編程的方法，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)圖像[3]。機器學(xué)習(xí)結(jié)合計算機模型和算法，模仿人體大腦中的生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)（ANN體系結(jié)構(gòu)）[4]，其具有3個不同的層：接收輸入數(shù)據(jù)的輸入層，產(chǎn)生數(shù)據(jù)處理結(jié)果的輸出層，以及提取數(shù)據(jù)模式的隱藏層。在機器學(xué)習(xí)中，深度學(xué)習(xí)提高了傳統(tǒng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)使用深度結(jié)構(gòu)時的性能，已成為最有前途的技術(shù)之一。深層ANN不同于單一隱含層，其具有大量的隱含層，這是網(wǎng)絡(luò)深度的特征[5]。在不同深度的ANN中，CNN已經(jīng)成為計算機視覺應(yīng)用中的熱門話題。在這類深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，由于特征提取層和特征映射層的存在，多維輸入向量的圖像可直接輸入到網(wǎng)絡(luò)，避免了特征提取和分類過程中復(fù)雜的數(shù)據(jù)重建這一難題，對大型圖像的處理表現(xiàn)出色。

2 人工智能用于腫瘤診斷中的關(guān)鍵技術(shù)

2.1 腫瘤圖像分割

圖像分割即根據(jù)圖像的灰度特征、紋理特征和頻域特征將圖像分成多個具有自身特性的區(qū)域，分割的準(zhǔn)確性對于醫(yī)師判斷疾病的真實狀況至關(guān)重要。近年來，由于ANN存在大量的連接，使圖像中的噪聲和不均勻問題得以解決，其在不同腫瘤圖像的分割中得到了廣泛應(yīng)用[6-10]。例如：Havaei等[11]提出了一種基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的腦腫瘤自動分割方法，可以同時獲取MRI局部和全局特征，并采用兩階段訓(xùn)練解決腫瘤數(shù)據(jù)標(biāo)注不均衡這一問題。然而，基于CNN的傳統(tǒng)分割方式需要大量的存儲空間且計算效率低下，因此，Shelhamer等[12]提出全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（fully convolutional networks，F(xiàn)CN）以改善這些問題。尤為重要的是，F(xiàn)CN可通過實現(xiàn)圖像像素級別的分類克服一些語義級別中存在的圖像分割弊端。目前，F(xiàn)CN已應(yīng)用于頭頸癌[13]、肺癌[14]、結(jié)腸癌[15]等腫瘤圖像的分割，同時，在FCN的基礎(chǔ)上涌現(xiàn)了大量圖像分割算法，如 U-Net、SegNet和 RefineNet等。Meng 等[16]提出了一種新的光噪聲抑制網(wǎng)絡(luò)，無需預(yù)處理即可實現(xiàn)端到端的學(xué)習(xí)和后處理，克服了腫瘤圖像分割被解析成幾個階段的缺點。目前存在大量的圖像分割算法，但均未應(yīng)用于腫瘤圖像的分割，有待進一步的嘗試與研究。

2.2 腫瘤圖像特征提取

圖像特征提取源于計算機視覺，指從圖像中挑選出可以最有效表達圖像內(nèi)容的低維矢量的過程，如對形狀特征、灰度直方圖、紋理結(jié)構(gòu)特征和空間關(guān)系等特征的提取，從而降低特征空間維數(shù)，是醫(yī)師做出診斷的基礎(chǔ)。傳統(tǒng)的圖像提取方式為人工特征設(shè)計提取，由于不同醫(yī)學(xué)成像設(shè)備所得的圖像具有多形態(tài)、模糊性和異質(zhì)性等特征，單純依靠醫(yī)師的專業(yè)經(jīng)驗，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，客觀性較差。基于深度學(xué)習(xí)的自動特征學(xué)習(xí)是指運用不同算法使計算機自動學(xué)習(xí)圖像的特征，并對低層特征進行組合，從而形成更加抽象的高層特征以實現(xiàn)更加全面地表達圖片特征的目標(biāo)。Wang等[17]提出了一種級聯(lián)的有絲分裂檢測方法用于乳腺癌的診斷，其結(jié)合了CNN模型和手工設(shè)計的特征（形態(tài)、顏色和紋理特征），與原有的單純手工特征設(shè)計提取相比，此方法準(zhǔn)確快速，并且需要更少的計算資源。深度學(xué)習(xí)可以使計算機直接從大量數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)特征表達，通過一定的預(yù)處理和后期處理方法，準(zhǔn)確高效地檢測細(xì)胞。Ciresan 等[18]利用CNNs模型，使計算機自動學(xué)習(xí)乳腺疾病的病理特征，首次證明即使沒有人工手動設(shè)計特征，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也能自動全面地學(xué)習(xí)，為病理圖片分析帶來了新的突破。此后，許多研究進行了類似的嘗試，Xu等[19]研究了基于深度學(xué)習(xí)的自動特征提取方法，并證明自動特征學(xué)習(xí)優(yōu)于人工特征提取設(shè)計。

2.3 腫瘤圖像特征選擇

與圖像特征提取類似，圖像特征選擇也是降低特征空間維數(shù)的基本方法之一，其能夠從給定的特征中選出有效識別目標(biāo)的最小特征子集。距離相關(guān)算法、套索算法（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）和梯度提升決策樹算法等常單獨或聯(lián)合用于腫瘤圖像的特征選擇。Zhang等[20]利用LASSO算法進行特征選擇，以非侵入性的方式實現(xiàn)了精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤的鑒別診斷。Chen等[21]在紋理提取的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用距離相關(guān)算法、LASSO算法及梯度提升決策樹算法進行特征選擇，并以線性判別分析和SVM算法建立模型，用于輔助術(shù)前腦膜瘤分級。

3 人工智能的臨床應(yīng)用

3.1 腫瘤輔助診斷

利用人工智能使計算機自主學(xué)習(xí)組織層面上的特征，可實現(xiàn)癌癥分期及術(shù)前診斷?，F(xiàn)有的癌癥分期方式存在由于人眼所存在的固有視覺差異而導(dǎo)致分期結(jié)果不一致的弊端，人工智能的出現(xiàn)能有效地克服這一弊端。目前，人工智能已在腦腫瘤、骨肉瘤及乳腺癌等多種腫瘤圖像中展開了實踐，其中研究較多的為腦腫瘤圖像。Pan等[22]利用深度學(xué)習(xí)的自動學(xué)習(xí)能力，首次將腦腫瘤MRI圖像直接輸入計算機，并在多期MRI之間聯(lián)合操作，克服了其他分類方法需要額外設(shè)計和選擇特征集的缺點，并且具有更好的分類性能。此外，這種方法實現(xiàn)了不同層次訓(xùn)練的內(nèi)核可視化，呈現(xiàn)了CNN獲得的一些自學(xué)習(xí)特征，打開了算法“黑匣子”。Tian等[23]以MRI最優(yōu)紋理特征建立了SVM分類器，對膠質(zhì)瘤進行分類與分級，證明紋理特征對于非侵入性分級膠質(zhì)瘤的分類與分級比直方圖參數(shù)更有效，有助于不同等級的膠質(zhì)瘤患者的臨床決策。最近，Kutlu和Avci[24]利用CNN的特征提取能力、離散小波變換（discrete wavelet transform，DWT）的信號處理能力和長短時記憶（long short-term memory networks，LSTM）的信號分類能力，提出了一種對腦腫瘤MRI圖像進行分類的方法——CNN-DWTLSTM。與傳統(tǒng)的k近鄰算法以及SVM等分類算法相比，CNN-DWT-LSTM顯示了更強的分類能力，其對腦腫瘤進行分類的準(zhǔn)確率可達98.6%。此外，人工智能也常用于術(shù)前輔助診斷，Huang等[25]從結(jié)直腸癌門靜脈期CT中提取放射影像學(xué)特征，利用LASSO算法實現(xiàn)數(shù)據(jù)降維、特征選擇和放射學(xué)特征構(gòu)建，并采用多變量 logistic回歸分析構(gòu)建預(yù)測模型，可減少結(jié)直腸癌術(shù)前對淋巴結(jié)的盲目清掃。

3.2 腫瘤療效評估

人工智能可對腫瘤患者新輔助放化療的效果進行評估，以減少不必要的損害。Nie等[26]選取48例接受新輔助化放療的患者，利用其T1/T2成像、彌散加權(quán)MRI和動態(tài)增強MRI檢查數(shù)據(jù)，提取了103個影像特征，并采用單因素分析法評價各單項指標(biāo)預(yù)測病理完全反應(yīng)或良好反應(yīng)的能力。利用ANN方法建立模型，選擇最佳的預(yù)測集對不同的響應(yīng)組進行分類，并利用受試者工作特征曲線計算預(yù)測性能，建立了比傳統(tǒng)成像指標(biāo)具有更高預(yù)測值的模型，實現(xiàn)了直腸癌新輔助放化療效果的定量化精準(zhǔn)評估。

3.3 腫瘤預(yù)后預(yù)測

人工智能還可用于預(yù)后的監(jiān)測，并且已在多種腫瘤中實現(xiàn)臨床應(yīng)用。Song等[27]對非小細(xì)胞肺癌治療前圖像的強度、形狀和紋理特征進行特征提取，并利用LASSO-Cox構(gòu)建反映靶向治療無進展生存期的預(yù)測模型，實現(xiàn)對表皮生長因子受體突變的晚期肺癌患者靶向治療無進展生存期的個性化精準(zhǔn)預(yù)測。此外，Huang等[25]從結(jié)腸癌患者門靜脈期CT圖像中提取放射影像學(xué)特征，采用LASSO回歸模型進行數(shù)據(jù)降維、特征選擇和放射影像學(xué)特征構(gòu)建。利用多變量logistic回歸分析建立預(yù)測模型，繪制K-M生存曲線，用于監(jiān)測結(jié)腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Xu等[28]通過Cox比例風(fēng)險模型結(jié)合正向特征選擇，提取鼻咽癌患者亞區(qū)放射組學(xué)特征，構(gòu)建預(yù)測預(yù)后的影像生物標(biāo)志物，結(jié)果表明分區(qū)域PET/CT影像學(xué)分析有助于預(yù)測鼻咽癌患者的無進展生存期，同時也為傳統(tǒng)的預(yù)測因素提供了補充信息。

綜上所述，人工智能通過對大量數(shù)據(jù)集進行訓(xùn)練學(xué)習(xí)，能發(fā)現(xiàn)人眼無法分辨的細(xì)節(jié)和主觀因素難以總結(jié)的普適規(guī)律，減少醫(yī)師因主觀因素所致的診療誤差，使腫瘤診斷由人的主觀判斷轉(zhuǎn)為客觀判斷。此外，人工智能還可以以非侵入方式將病理信息融入人體的結(jié)構(gòu)和功能顯像中，進一步提高腫瘤診斷的靈敏度及特異度。目前，一些癌癥中心已經(jīng)開始使用它們協(xié)助工作，但人工智能仍存在算法缺陷、算法黑匣子和隱私安全等諸多問題。隨著算法的優(yōu)化和硬件設(shè)備的革新，人工智能必將帶領(lǐng)我們進入一個腫瘤學(xué)的新時代。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明張佳佳負(fù)責(zé)論文的撰寫；樊鑫、秦珊珊負(fù)責(zé)論文的修改；余飛負(fù)責(zé)命題的提出及論文的審閱。