王 芳，魯巧云，胡鳳琪，沈先敏

(襄陽(yáng)市中心醫(yī)院 湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院 1.門診辦; 2.皮膚科; 3.腎病內(nèi)科，湖北 襄陽(yáng) 441021)

嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia，SMA)是廣泛存在于自然界的一種非發(fā)酵革蘭陰性菌。中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)顯示，2016年我國(guó)SMA分離率在非發(fā)酵菌中僅次于銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌[1]。2005—2017年陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院患者SMA分離率為2.9%，且呈逐年增加趨勢(shì)[2]。SMA現(xiàn)已成為醫(yī)院感染的主要條件致病菌之一，抵抗力低下及基礎(chǔ)病較重的患者為其易感人群，呼吸道為其易感部位。此外，SMA對(duì)碳青霉烯類等廣譜抗菌藥物天然耐藥，容易獲得外源性耐藥基因而致多重耐藥[2]，故臨床治療較為困難，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。研究[3]報(bào)道，醫(yī)院感染SMA患者的病死率可高達(dá)21%～69%。了解SMA醫(yī)院感染的高危因素，及時(shí)有效的針對(duì)性治療是提高其臨床療效，降低病死率的關(guān)鍵。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于醫(yī)院感染SMA危險(xiǎn)因素的報(bào)道很多，但存在納入樣本量少、危險(xiǎn)因素指標(biāo)不全面等缺陷，因此臨床指導(dǎo)意義有限。本研究旨在通過(guò)Meta分析方法對(duì)醫(yī)院感染SMA的危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床治療制定防控策略和降低SMA感染病死率等提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：病例對(duì)照研究，語(yǔ)種設(shè)定為中文和英文。(2)研究對(duì)象：根據(jù)是否感染SMA，分為感染組和非感染組。(3)診斷標(biāo)準(zhǔn)：有明確的SMA感染診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)。(4)感染組和非感染組有明確的暴露因素，且納入文獻(xiàn)至少包含1個(gè)危險(xiǎn)因素。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)病例報(bào)道、社論、綜述和基礎(chǔ)性研究；(2)數(shù)據(jù)不全且無(wú)法通過(guò)其他途徑獲得；(3)文獻(xiàn)質(zhì)量過(guò)低[紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評(píng)分≤ 3分]；(4)重復(fù)發(fā)表或研究對(duì)象有重疊的文獻(xiàn)；(5)無(wú)法獲取危險(xiǎn)因素的OR值及95%CI的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)以及維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)中有關(guān)醫(yī)院感染SMA危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究，檢索時(shí)間為從建庫(kù)至2019年3月。中文檢索詞：嗜麥芽窄食單胞菌、醫(yī)院感染、醫(yī)院獲得性感染、醫(yī)療保健相關(guān)感染、真菌感染、危險(xiǎn)因素、影響因素、相關(guān)因素；英文檢索詞：Stenotrophomonasmaltophilia，SMA，nosocomial infection，hospital infection，risk factor。檢索策略為：(Stenotropho-monasmaltophiliaOR SMA)AND(nosocomial infection OR hospital infection OR hospital-acquired infection OR cross infection)AND(risk factor OR factor)。同時(shí)對(duì)相關(guān)內(nèi)容的綜述和納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索，以發(fā)現(xiàn)潛在的、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者獨(dú)立按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選檢索到的文獻(xiàn)，提取的數(shù)據(jù)信息如下：第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)來(lái)源，納入文獻(xiàn)病例基本特征、SMA感染可能的危險(xiǎn)因素。如兩名研究者有不一致意見(jiàn)，雙方討論解決，仍有分歧，征求第三方意見(jiàn)。并根據(jù) NOS[4]對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括人群選擇、可比性、暴露評(píng)價(jià)3個(gè)方面共8個(gè)條目對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，滿分為9分，7分及以上認(rèn)為是高質(zhì)量文獻(xiàn)，4～6分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用I2判斷納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，當(dāng)P>0.1和I2<50%，采用固定效應(yīng)模型；否則，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料計(jì)算OR及其95%CI，計(jì)量資料則計(jì)算加權(quán)均數(shù)差(MD)及其95%CI，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析采用同時(shí)計(jì)算固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型的OR值和95%CI，并比較兩組結(jié)果。通過(guò)改變數(shù)據(jù)分析模型進(jìn)行敏感性分析。若改變模型后無(wú)實(shí)質(zhì)性改變(改變模型后不會(huì)得出相反的結(jié)論)，說(shuō)明合并結(jié)果較為穩(wěn)定。根據(jù)漏斗圖是否對(duì)稱，評(píng)估有無(wú)發(fā)表偏倚，若對(duì)稱，則提示可能無(wú)發(fā)表偏倚；若不對(duì)稱，則提示可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初始檢索到相關(guān)文獻(xiàn)168篇，按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀文題、摘要和全文后納入10篇研究文獻(xiàn)，3篇為英文文獻(xiàn)，7篇為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的10篇文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究，1篇文獻(xiàn)[5]來(lái)自美國(guó)人群，1篇文獻(xiàn)[6]來(lái)自日本，1篇文獻(xiàn)[7]來(lái)自法國(guó)，7篇文獻(xiàn)[8-14]的患者來(lái)自中國(guó)人群，共涉及2 001例患者，其中SMA感染組為694例，非感染組為1 307例，共提取出26種SMA感染的暴露因素。利用 NOS對(duì)10篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，7篇[5-8,11-13]為7分，3篇[9-10,14]為5分，均為優(yōu)等文獻(xiàn)，文獻(xiàn)發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

圖1醫(yī)院感染SMA危險(xiǎn)因素Meta分析文獻(xiàn)納入及排除流程圖

Figure1Flow chart of inclusion and exclusion of literatures for Meta-analysis on risk factors of SMA HAI

表1 醫(yī)院感染SMA危險(xiǎn)因素Meta分析納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

01年齡，02性別，03 APCHE-II評(píng)分，04 ICU時(shí)間>7 d，05住院時(shí)間，06使用糖皮質(zhì)激素，07 COPD，08 糖尿病，09惡性腫瘤，10心血管疾病，11腎功能不全，12 免疫功能缺陷疾病，13 機(jī)械通氣，14 氣管插管，15 氣管切開(kāi)，16 中心靜脈置管，17 留置導(dǎo)尿管，18 留置鼻胃管，19 手術(shù)，20 使用碳青霉烯類，21 使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，22 使用氨基糖苷類，23 使用喹諾酮類，24 使用糖肽類，25 使用抗真菌藥，26 使用抗菌藥物≥3種

2.3 SMA感染暴露因素的Meta分析 經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，年齡、性別、APCHE-II評(píng)分、住院時(shí)間、使用糖皮質(zhì)激素、糖尿病、惡性腫瘤、心血管疾病、腎功能不全、免疫功能缺陷性疾病、氣管插管、切管切開(kāi)、中心靜脈置管、手術(shù)、使用碳青霉烯類、使用氨基糖苷類、使用抗菌藥物≥3種等因素的異質(zhì)性較好(P>0.10，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并；APCHE-II評(píng)分>20分、COPD、機(jī)械通氣、留置導(dǎo)尿管、留置鼻胃管、使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、使用喹諾酮類、使用糖肽類和抗真菌藥等因素存在異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。

Meta分析結(jié)果顯示，APCHE-II評(píng)分(MD=5.87，95%CI：4.20～7.54)、APCHE-II評(píng)分>20分(OR=3.69，95%CI：1.58～8.59)、住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)時(shí)間>7 d(OR=2.14，95%CI：1.55～2.95)、住院時(shí)間(MD=7.54，95%CI：6.22～8.86)、使用糖皮質(zhì)激素(OR=2.40，95%CI：1.57～3.68)、合并免疫功能缺陷性疾病(OR=2.31，95%CI：1.64～3.25)、機(jī)械通氣(OR=7.59，95%CI：3.40～11.97)、氣管插管(OR=4.98，95%CI：3.21～7.73)、氣管切開(kāi)(OR=4.31，95%CI：2.80～6.64)、中心靜脈置管(OR=1.68，95%CI：1.19～2.38)、留置鼻胃管(OR=3.10，95%CI：1.83～5.26)、使用碳青霉烯類(OR=2.81，95%CI：2.24～3.54)、使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(OR=3.52，95%CI：1.71～7.24)、使用氨基糖苷類(OR=1.93，95%CI：1.37～2.73)、使用糖肽類(OR=3.42，95%CI：1.13～10.32)和使用抗菌藥物≥3種(OR=2.70，95%CI：1.75～4.16)是醫(yī)院感染SMA的危險(xiǎn)因素，患者年齡、性別、合并COPD、合并糖尿病、合并惡性腫瘤、合并心血管疾病、合并腎功能不全、留置導(dǎo)尿管、手術(shù)、使用喹諾酮類和使用抗真菌藥物與SMA感染未見(jiàn)明顯關(guān)聯(lián)。敏感度分析提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。見(jiàn)表2。

表2 SMA醫(yī)院感染暴露因素的Meta分析

續(xù)表2 (Table 2，Continued)

FE：固定效應(yīng)模型，RE：隨機(jī)效應(yīng)模型；a:MD

2.4 發(fā)表偏倚分析 對(duì)各暴露因素指標(biāo)繪制的倒漏斗圖，數(shù)據(jù)點(diǎn)均勻分布于對(duì)稱軸兩側(cè)，且各部數(shù)據(jù)點(diǎn)分布于倒漏斗圖的中上部，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

3 討論

3.1 醫(yī)院感染SMA的流行病學(xué)特點(diǎn) SMA 廣泛存在于水、土壤、動(dòng)物體內(nèi)，可定植在人和動(dòng)物的體表和消化道、呼吸道、傷口中，在醫(yī)院環(huán)境、眾多醫(yī)療設(shè)備的污染物、真空采血試管的乙二胺四乙酸抗凝劑、含氯消毒劑以及無(wú)菌水中均有分離，感染的科室以ICU為主，其次是呼吸內(nèi)科和神經(jīng)內(nèi)科等[15]。臨床上有些病例常發(fā)生與其他菌混合感染，其中主要是銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌，因此，SMA感染治療困難，病死率高。Muder等[16]報(bào)道，SMA菌血癥病死率為2l%。Paez等[17]報(bào)道，發(fā)現(xiàn)SMA感染導(dǎo)致的直接病死率達(dá)26.7%，與SMA感染有關(guān)的粗病死率在2l%～69%。了解醫(yī)院感染SMA危險(xiǎn)因素，盡早采取針對(duì)性的經(jīng)驗(yàn)治療，是降低SMA感染死亡的關(guān)鍵。本研究從患者一般情況、合并基礎(chǔ)疾病、侵襲性操作及抗菌藥物使用情況四個(gè)方面對(duì)醫(yī)院感染SMA的暴露因素進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)，旨在篩選出SMA感染的危險(xiǎn)因素。

3.2 患者一般情況、合并基礎(chǔ)疾病與醫(yī)院感染SMA 本研究統(tǒng)計(jì)分析的26種暴露因素中有15種是醫(yī)院感染SMA的危險(xiǎn)因素，其中患者入院時(shí)一般情況包括APCHE-II評(píng)分>20分、ICU時(shí)間>7 d、住院時(shí)間較長(zhǎng)和使用糖皮質(zhì)激素，合并基礎(chǔ)疾病主要為免疫缺陷性疾病。APACHE-II 評(píng)分系統(tǒng)是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的危重病情評(píng)估系統(tǒng)，該系統(tǒng)被用于評(píng)估患者疾病的嚴(yán)重程度、預(yù)后及死亡風(fēng)險(xiǎn)，APACHE-II 評(píng)分越大，說(shuō)明患者病情越重，預(yù)后越差。本研究也提示，SMA感染患者的APACHE-II 評(píng)分高于非SMA感染患者，其中APACHE-II評(píng)分>20分的合并OR值為3.69。研究[18]報(bào)道，APACHE-II評(píng)分>20分是醫(yī)院感染多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來(lái)糖皮質(zhì)激素在臨床濫用趨勢(shì)較為嚴(yán)重，研究[19-20]報(bào)道，長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素是多重耐藥菌、真菌感染的高危因素。糖皮質(zhì)激素具有抑制免疫功能，長(zhǎng)期大劑量使用可使患者免疫功能低下，從而增加SMA感染的風(fēng)險(xiǎn)，提示臨床應(yīng)謹(jǐn)慎、合理使用糖皮質(zhì)激素。患者合并免疫缺陷性疾病是醫(yī)院感染SMA的危險(xiǎn)因素，與免疫缺陷性疾病患者長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，使免疫功能下降有關(guān)。同時(shí)，合并COPD、糖尿病、腎功能不全等基礎(chǔ)疾病與醫(yī)院感染SMA無(wú)相關(guān)性。

3.3 侵襲性操作與醫(yī)院感染SMA 本研究顯示，與侵襲性操作相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括機(jī)械通氣、氣管插管、氣管切開(kāi)、中心靜脈置管和留置鼻胃管，其中在15種相關(guān)危險(xiǎn)因素中，機(jī)械通氣與醫(yī)院感染SMA的OR值最高(合并OR值為7.59)、其次為氣管插管(合并OR值為4.98)、氣管切開(kāi)(合并OR值為4.31)，提示機(jī)械通氣、氣管插管和氣管切開(kāi)等侵襲性操作是醫(yī)院感染SMA的高危因素。侵襲性操作需要突破人體的基礎(chǔ)防御屏障，定植于口腔咽喉部的SMA留置導(dǎo)管內(nèi)壁，容易形成細(xì)菌生物膜，增加肺部感染SMA的風(fēng)險(xiǎn)。此外，機(jī)械通氣等侵襲性操作時(shí)間越長(zhǎng)，SMA感染的風(fēng)險(xiǎn)也越大。郭立軍等[14]報(bào)道，有創(chuàng)呼吸機(jī)通氣時(shí)間(>14 d)是醫(yī)院感染SMA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)嚴(yán)格掌握侵入性操作的適應(yīng)證，在操作前、操作中、操作后做到全面評(píng)估，若非必需插管，盡量不插管。必需插管時(shí)應(yīng)在病情允許的情況下盡早拔除或者盡量縮短插管的時(shí)間[21]。

3.4 抗菌藥物用藥史與醫(yī)院感染SMA 本研究顯示，與抗菌藥物使用相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括SMA分離前使用碳青霉烯類藥物、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑藥物、氨基糖苷類藥物、糖肽類藥物及抗菌藥物聯(lián)用品種≥3種。SMA對(duì)碳青霉烯類藥物天然耐藥，2012年中國(guó)CHINET 嗜麥芽窄食單胞菌耐藥性監(jiān)測(cè)顯示，除頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉外，SMA對(duì)含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑藥物的耐藥率均超過(guò)60%[22]。本研究顯示，使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與SMA感染相關(guān)的合并OR最大(OR=3.52)，其次為糖肽類藥物(OR=3.42)和碳青霉烯類藥物(OR=2.81)，提示臨床使用此三種藥物治療效果不佳時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注SMA感染可能。

3.5 本研究局限性 (1)本研究針對(duì)所納入文獻(xiàn)的部分影響因素進(jìn)行合并,由于部分影響因素如侵入性操作時(shí)間,文獻(xiàn)數(shù)量有限，無(wú)法進(jìn)行分析。(2)由于不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)醫(yī)院感染的控制力度、重視程度、對(duì)抗菌藥物使用的監(jiān)管及侵入性操作的質(zhì)量控制不同，以及本研究納入文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間跨度較大，導(dǎo)致危險(xiǎn)因素薈萃分析時(shí)，出現(xiàn)了一定的異質(zhì)性。(3)納入文獻(xiàn)中有的未對(duì)病例組和對(duì)照組的年齡、住院時(shí)間等未進(jìn)行詳細(xì)區(qū)分，故無(wú)法進(jìn)行定量分析。(4)本研究納入文獻(xiàn)的樣本量差異較大，可能導(dǎo)致某些因素進(jìn)行合并分析時(shí)出現(xiàn)一定的異質(zhì)性。(5)僅收集到公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，未獲得未發(fā)表文獻(xiàn)，可能會(huì)存在一定的發(fā)表偏倚。因此，在未來(lái)的研究中尚需納入更大樣本進(jìn)行分析，以提供更加有力的證據(jù)支持。

綜上所述，本研究顯示，入院患者的疾病嚴(yán)重程度、使用糖皮質(zhì)激素、侵入性操作、廣譜抗菌藥物及多種抗菌藥物聯(lián)用等均是醫(yī)院感染SMA的危險(xiǎn)因素，臨床應(yīng)采取針對(duì)性預(yù)防措施，以降低其感染風(fēng)險(xiǎn)。