王燕英 陳海榮 李名蘭

急性冠脈綜合征（ACS）是動脈粥樣硬化、炎癥、凝血和纖溶系統(tǒng)等相互作用的病理狀態(tài)［1］。 臨床研究表明：內(nèi)皮功能障礙可能在血管硬化的進(jìn)展中起作用，血漿內(nèi)皮生物標(biāo)志物水平可預(yù)測首次心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)［2］。 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）聯(lián)合球囊血管成形術(shù)和冠狀動脈支架植入術(shù)對ACS 病人預(yù)防不良心臟事件有重要意義［3］，也改善了ACS 病人的預(yù)后，縮短了住院時(shí)間［4］。 然而，使用導(dǎo)管的冠狀動脈介入治療本身可能與動脈損傷和伴隨的內(nèi)皮功能障礙有關(guān)［5］，但是動脈粥樣硬化相關(guān)標(biāo)志物在PCI 術(shù)后二次不良事件中的臨床意義尚不完全清楚。 本研究旨在探討老年ACS 病人PCI 術(shù)后近期預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2014 年11 月至2017 年11月期間因診斷為ACS 而入院的500 例＞60 歲的病人。 心肌梗死及不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）的診斷均依據(jù)“急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2015）［6］”和“非ST 段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南（2016）［7］”。 病人接受急診冠狀動脈造影并通過直接PCI 進(jìn)行成功的再灌注治療。 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)如下：入院時(shí)心跳停止；腎功能不全而需要透析；住院治療后30 d 內(nèi)死亡；冠脈造影提示血管狹窄＜70%；未簽署知情同意書的病人。

1.2 血液標(biāo)本收集 動脈粥樣硬化血栓形成相關(guān)的生物標(biāo)志物主要是內(nèi)皮標(biāo)志物：血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、CRP、D-二聚體、凝血酶原片段F1＋2（F1＋2）、和纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）。 PCI 在肝素（3000 ～10、000 U）的靜脈內(nèi)給藥下進(jìn)行，目的是凝血時(shí)間≥250 s。 在介入后1 h 內(nèi)從動脈鞘獲得血清生物標(biāo)志物，裝入含有3.2%檸檬酸鈉的收集管，然后分裝到其他管中，再細(xì)分大約2 mL 的體積，用于測定D-二聚體、TM、F1＋2 和PAI-1。 用酶免疫夾心法測定血漿TM和F1＋2 的濃度。 用乳膠凝集法測定血漿D-二聚體和PAI-1 的濃度。

1.3 研究終點(diǎn) 研究終點(diǎn)為主要不良心臟事件（MACE）。 MACE 包括任何原因造成的死亡，復(fù)發(fā)性心肌梗死，重復(fù)血運(yùn)重建，手術(shù)血運(yùn)重建，致命性心律失常，入院治療的心力衰竭（HF）和卒中。 計(jì)劃外重復(fù)血運(yùn)重建是指有心肌缺血的癥狀和輔助檢查支持的，而需要重復(fù)PCI 或冠狀動脈旁路移植（CABG）。HF 再入院定義為：需要入院治療的HF 癥狀惡化。從病歷記錄或者電話隨訪中收集MACE 的后續(xù)數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，并根據(jù)他們的分布使用Student'st檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。 分類變量以百分比表示，并用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。 通過ROC 曲線計(jì)算最佳截點(diǎn)值，將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為分類變量。 采用Logistic 回歸分析獲取OR及其95%CI，以分析獨(dú)立的預(yù)后影響因素。 使用JMP12.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACS 病人的特點(diǎn) 在500 例ACS-PCI 術(shù)后病人中，排除100 例病人，分別為心肺驟停39 例，腎臟功能障礙40 例，院內(nèi)死亡21 例。 400 例入選病人的隨訪時(shí)間為3～1894 d，平均（813.9±474.8）d。

2.2 臨床資料與MACE 的關(guān)系 共有112 例病人發(fā)生MACE，其中12 例死亡（5 例心血管事件，5 例惡性腫瘤，1 例感染，1 例自殺），發(fā)生時(shí)間平均為術(shù)后（365.9±254.0）d；5 例心肌梗死，發(fā)生時(shí)間平均為術(shù)后（210.4±147.6）d；43 例穩(wěn)定型心絞痛無計(jì)劃重復(fù)血管重建， 發(fā)生時(shí)間平均為術(shù)后（307.0±289.8）d；3 例手術(shù)血管重建，發(fā)生時(shí)間平均為術(shù)后（54.0±34.6）d。 致死性心律失常2 例，發(fā)生時(shí)間平均為術(shù)后（269.5±181.7）d；心衰32 例，發(fā)生時(shí)間平均為術(shù)后（241.8±248.3）d；卒中15 例，發(fā)生時(shí)間平均為術(shù)后（166.6±319.3）d。 大多數(shù)病人的ACS 發(fā)生在術(shù)后1 年內(nèi)，平均（264.1±271.9）d。 與無MACE 組相比，MACE 組的病人年齡更大，DM、既往心肌梗死、心房顫動、CABG、PCI、HF 和卒中的發(fā)病率更高，支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率更高，袢利尿劑使用率更高，BMP、HbA1c、D-二聚體、F1＋2、TM 水平更高，LVEF、肌酐清除率和LDL-C水平更低。 見表1。

2.3 多因素回歸分析 對單變量分析中顯示與MACE 顯著相關(guān)的變量納入到多因素Logistic 回歸分析中，多因素回歸分析中下列變量與MACE 顯著相 關(guān)：LVEF ≤50% （OR＝2. 14，95%CI：1. 14 ～3. 99），BNP ≥116. 3 pg／mL（OR＝2. 31，95%CI：1. 25 ～4. 33），HbA1c≥6. 1%（OR＝2. 18，95%CI：1. 21 ～3. 96），TM ≥3. 7 FU／mL（OR＝2. 70，95%CI：1. 36 ～5. 33）。 見表2。

表1 隨訪期間2 組病人群體的基線特征

表2 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究結(jié)果表明，在老年ACS 病人PCI 后，升高的TM 水平也與MACE 密切相關(guān)，TM 可預(yù)測PCI 病人纖維蛋白溶解活性受損和血小板活化情況。

PCI 治療過程中球囊擴(kuò)張和支架置入可能會進(jìn)一步損傷內(nèi)皮功能障礙的血管［8］，因此本研究評估了PCI 術(shù)后發(fā)生二次血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。 關(guān)于內(nèi)皮生物標(biāo)志物與PCI 再灌注后病人預(yù)后之間關(guān)系的報(bào)道很少。Gori 等［9］推測流式介導(dǎo)的擴(kuò)張受損（FMD）可獨(dú)立預(yù)測接受PCI 的病人支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。 Walker等［10］報(bào)道了外周動脈張力測定在初級和二級冠心病預(yù)防中的預(yù)后價(jià)值。 TM 是一種在內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的跨膜糖蛋白，影響血栓形成和炎性因子的滲出，更是內(nèi)皮功能的敏感標(biāo)志物。 在本研究中，血清TM 是ACS 病人PCI 術(shù)后MACE 的有力預(yù)測因子。 當(dāng)微血管壁受損和破壞時(shí)，TM 可被內(nèi)皮細(xì)胞中的蛋白酶降解并釋放到血液中［11］，并通過在血管平滑肌細(xì)胞中的促有絲分裂活性促進(jìn)動脈粥樣硬化形成。 Singh 等［12］報(bào)道，重組TM 通過凝血酶結(jié)合能力減少動脈粥樣硬化病變和新內(nèi)膜形成。 此結(jié)論也支持本研究結(jié)果，即TM 的高水平與PCI 后ACS 病人的二次血管事件有關(guān)。

El-Menyar 等［13］發(fā)現(xiàn)，在血管成形術(shù)后再狹窄病人中表現(xiàn)出較高水平的TM。 他們提出：纖維蛋白溶解受損可能在再狹窄的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。 與本研究納入的無MACE 病人相比，MACE 病人具有更高水平的D-二聚體和F1＋2。 高血壓和高纖維蛋白溶解可能與ACS 病人PCI 后的MACE 相關(guān)。 雖然抗凝劑和他汀類藥物對凝血和纖溶系統(tǒng)有影響，但在本研究中沒有發(fā)現(xiàn)這些藥物對MACE 的影響。 在多因素回歸分析中，BNP 升高、LVEF 降低和HbA1c 升高也是MACE 的敏感預(yù)測因子。

總而言之，在老年ACS 病人PCI 后，TM 水平與MACE 的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。 TM 可能是老年ACS 病人PCI 后短期發(fā)生繼發(fā)事件的預(yù)測因素。