王北辰，鄧 璦， 范嬴予，車禹萱， 孫秀華

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，遼寧 大連116027)

1 臨床資料

患者，女，61歲,2015年8月26日主訴頭痛、頭暈、伴左下肢無(wú)力，于外院神經(jīng)內(nèi)科住院。體格檢查：體溫36.4 ℃，脈搏82次/min，血壓125/70 mmHg，神志清楚，自主體位，查體合作。全身皮膚黏膜未見黃染，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。頭顱、鼻咽、心、肺、腹部查體均未見異常。左下肢肌力Ⅳ級(jí)，病理反射未引出。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)WBC 4.32×109/L，RBC 6.73×1012/L，PLT 159×109/L,Hb 112 g/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(NEUT%) 2.47×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(NEUT%) 59.6%，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(LYMPH%) 1.02×109/L，淋巴細(xì)胞百分比(LYMPH%) 23.7%，單核細(xì)胞絕對(duì)值(MONO%) 0.57×109/L，單核細(xì)胞百分比(MONO%) 13.2%，LDH 158 U/L，肝腎功正常。后患者為進(jìn)一步治療于2015年8月29日就診于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，完善顱腦MRI增強(qiáng)(2015年8月30日)示：雙側(cè)頂葉，右側(cè)額枕葉可見多發(fā)腫塊影，占位效應(yīng)較輕，較大者位于左側(cè)頂葉，呈長(zhǎng)T1、等T2信號(hào)，中心可見斑片狀長(zhǎng)T1、T2信號(hào)，周圍伴不規(guī)則水腫帶，增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化，局部強(qiáng)化不均勻，中心無(wú)強(qiáng)化(圖1A)。并于2015年8月31日行顱內(nèi)腫物立體定向穿刺活檢術(shù)，標(biāo)本送檢病理診斷：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(NOS,non-GCB)，免疫組化GFAP(+)、S-100(+)、P53(15%中等強(qiáng)度+)、CD3(+)、CD5(+)、CD10(-)、CD20(+)、CD21(顯示不規(guī)則FDC網(wǎng))、Bcl-2(>90%+)、Bcl-6(-)、Pax-5(+)、MUM-1(+)、C-Myc(20%+)、OLig2(+)、NeuN(-)、LDH1(-)、Synaptophysin(-)、Ki-67指數(shù)約60%、原位雜交：EBER：(-)。見圖2。

2015年10月14日始行R-HD-MTX+Ara-C方案化療2周期，2周期后復(fù)查顱腦增強(qiáng)MRI，與前次MRI比較，顱內(nèi)右側(cè)額葉病灶較前略有增大，其余病灶較前無(wú)明顯變化，療效評(píng)價(jià)穩(wěn)定(SD)。經(jīng)2周期化療后復(fù)查血常規(guī)提示IV度WBC、NEUT下降，II度血紅蛋白下降，IV度PLT下降，故于2015年12月17日起改行CPT-11單藥、替莫唑胺單藥、利妥昔單抗+來(lái)那度胺靶向治療聯(lián)合托泊替康單藥、托泊替康單藥、苯丁酸氮芥聯(lián)合培美曲塞等化療方案化療1周期，化療期間復(fù)查血常規(guī)均提示不同程度的骨髓抑制征象，故多次更換化療方案，期間患者病情均為SD。末次化療時(shí)間為2016年5月9日，此后患者拒絕繼續(xù)治療，期間規(guī)律復(fù)查未行進(jìn)一步治療。2017年10月27日復(fù)查MRI示右側(cè)額葉異常信號(hào)，較前片病灶體積增大?？紤]病情進(jìn)展，且患者雙下肢無(wú)力進(jìn)行性加重，伴記憶力減退加重。2017年10月30日始行貝伐單抗+多柔比星脂質(zhì)體+VP-16方案化療(貝伐單抗 500 mg d1；多柔比星脂質(zhì)體 40 mg d1；VP-16 0.2 g d1～3；21 d為1周期)，1周期化療后患者記憶力減退、雙下肢無(wú)力癥狀較前明顯改善。2、4周期后復(fù)查顱腦MRI：右側(cè)額葉異常強(qiáng)化腫塊較前片明顯縮小，胸腹CT未見異常(圖1B、C)。截止2018年3月6日共化療4周期，一般情況良好，未見腫瘤進(jìn)展征象。

A： 患者化療前顱腦MRI檢查(2015-08-30)；B：使用貝伐珠單抗治療2周期后復(fù)查顱腦MRI(2018-01-08)；C：使用貝伐珠單抗治療4周期后復(fù)查顱腦MRI(2018-04-02) 圖1 患者治療之前及應(yīng)用貝伐珠單抗治療2、4周期后的顱腦MRI檢查結(jié)果 Fig 1 Craniocerebral MRI results before and after 2,4 bevacizumab treatment cycles

2 討 論

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是一種少見的高度惡性非霍奇金淋巴瘤，約占顱腦腫瘤的約3%，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。病變常累及腦室周圍的腦實(shí)質(zhì),也可累及脊髓及軟腦膜，60%～70%患者的腫瘤為單發(fā)病灶，80%～90%患者的病灶位于幕上。除了腦部受累，還有10%～20%患者眼部受累。其中彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)為主要的病理類型，約占95%。好發(fā)于50～70歲，起病較快。大約10%的患者腫瘤細(xì)胞在腦、脊髓、軟腦膜和腦脊液(CSF)中以及玻璃體和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜中播散，這被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的一種表現(xiàn)，并且比全身DLBCL的預(yù)后差。 由于PCNSL通?？拷X室系統(tǒng)，因此CSF可能是腫瘤細(xì)胞與周圍環(huán)境相互作用從而引起腫瘤發(fā)生與發(fā)展機(jī)制的突破點(diǎn)[1]。

PCNSL主要表現(xiàn)為精神狀態(tài)的改變，比如顱內(nèi)壓增高導(dǎo)致頭痛(55%)、嘔吐(35%)及視乳頭水腫、局部壓迫癥狀(10%)以及局灶性神經(jīng)功能缺損(50%)，包括癲癇發(fā)作、記憶力減退、行走不穩(wěn)、視物模糊、視野障礙、言語(yǔ)模糊及輕偏癱。眼部受累時(shí)患者常表現(xiàn)為視物模糊或訴有“漂浮物”[2]。

MRI病變特點(diǎn)為T1WI呈等或稍低信號(hào)，T2WI呈稍低、等或高信號(hào)，病變局限，邊緣不規(guī)則，90%病變周圍伴有不同程度的水腫，增強(qiáng)后腫瘤明顯均勻一致增強(qiáng)是本病的特點(diǎn)，這是因?yàn)檠X屏障的破壞使對(duì)比劑滲透到細(xì)胞外間隙所致。立體定向活檢是明確診斷最有效的方法之一，PCNSL絕大多數(shù)來(lái)源于成熟B細(xì)胞，并表達(dá)B細(xì)胞表面標(biāo)志物，比如CD20等，有研究還表明PCNSL細(xì)胞可表達(dá)CD10。在電鏡下可見腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)周圍正常的腦組織，在正常腦組織中的小血管周圍形成“套袖”樣改變是PCNSL的特征。流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)目前廣泛用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷，研究表明結(jié)合腦脊液流失細(xì)胞學(xué)免疫分型，PCNSL的檢出率可增加49%，另外包括可溶性CD27、免疫球蛋白輕鏈等在內(nèi)的腦脊液蛋白分析可輔助診斷PCNSL。另外PCNSL在免疫缺陷患者(例如HIV感染或移植后的藥物免疫抑制)中發(fā)生率更高[3]，免疫缺陷患者的表現(xiàn)與免疫功能正常患者有所不同，前者M(jìn)RI可見多發(fā)病灶呈環(huán)狀強(qiáng)化，且?guī)缀蹙橛卸嘞到y(tǒng)損害。

自2000年以來(lái)，其發(fā)病率有所增加，特別是在老年人中,超過(guò)一半的PCNSL患者是老年人，而且治療后，這些患者也表現(xiàn)出了嚴(yán)重治療相關(guān)的神經(jīng)毒性[4]。 迄今為止，對(duì)于PCNSL的治療還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，導(dǎo)致長(zhǎng)期生存率較低[5-7]。過(guò)去10年全腦放療(WBRT)是PCNSL的主要治療方法，隨著化療及靶向治療的進(jìn)展以及對(duì)放療毒性的認(rèn)識(shí)，放療已經(jīng)不再是PCNSL的首選治療手段，且有證據(jù)表明在，即便放療總劑量達(dá)到60 GY，緩解率可達(dá)到80%～90%，但幾乎所有患者均會(huì)復(fù)發(fā)，中位總生存期(OS)僅12～16個(gè)月，5年總生存率約為10%～30%[8]。大劑量甲氨蝶呤為主的聯(lián)合化療是治療PCNSL的一線方案，但與其他結(jié)外淋巴瘤相比，5年生存率仍低于30%[9]。此外，有證據(jù)表明目前常用的化療方案晚期神經(jīng)并發(fā)癥發(fā)生率高，在大劑量MTX化療方案治療后，60歲以上的患者大約90%發(fā)生遲發(fā)性神經(jīng)毒性，并死于相關(guān)并發(fā)癥而非淋巴瘤本身。所以在目前的研究中，新的聯(lián)合或代替方案越來(lái)越多的走進(jìn)人們的視野。對(duì)于難治及復(fù)發(fā)后的PCNSL，生物靶向治療是目前研究的熱點(diǎn)。

血管生成和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在一系列非霍奇金淋巴瘤(NHL)組織學(xué)亞型的發(fā)生、生長(zhǎng)和進(jìn)展中起到重要作用。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤組織活檢中VEGF的高表達(dá)與較高的腫瘤負(fù)荷、微血管密度和較低的總生存率相關(guān)[9-11]。臨床前研究表明，靶向VEGF或其受體的靶向治療通過(guò)增加細(xì)胞凋亡和降低血管形成來(lái)控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。貝伐珠單抗的初步臨床研究中也評(píng)估了抗VEGF治療在NHL中的潛在治療作用。 鑒于貝伐珠單抗的有效抗腫瘤效應(yīng)，國(guó)外已有將其用于PCNSL治療的報(bào)道。Nieto K等[12]報(bào)道1例反復(fù)復(fù)發(fā)的PCNSL患者，采取多線治療后效果欠佳，后采用貝伐珠單抗10 mg/kg、14 d 1個(gè)療程，共12療程的治療。治療后療效評(píng)價(jià)達(dá)臨床緩解(CR)，治療結(jié)束后8個(gè)月內(nèi)規(guī)律復(fù)查，未見腫瘤進(jìn)展征象。我們報(bào)道的該例患者病理診斷明確，經(jīng)多線治療后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)且反復(fù)復(fù)發(fā)。采用貝伐珠單抗聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體阿霉素+VP-16化療方案化療后持續(xù)緩解，且化療期間患者未出現(xiàn)明顯的毒副作用，耐受性良好。從本例患者來(lái)看，貝伐珠單抗對(duì)于PCNSL的治療具有良好的近期效果，但遠(yuǎn)期效果如何，還需要進(jìn)一步追蹤隨訪。