呂逸竹，謝 芳，王海娜，黃 丹，高貝貝，閆金松

(大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 血液科，大連市血液病重點實驗室，遼寧省造血干細胞移植醫(yī)學中心，遼寧省造血干細胞移植臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究重點實驗室，遼寧 大連116027)

腫瘤是一種發(fā)生機制復雜的惡性疾病，遺傳學的改變只反映了其發(fā)病機制的一部分。研究發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)的失調(diào)與惡性腫瘤的進展和治療耐藥性有關。 在急性粒細胞白血病(AML)中，IGF1R是磷酸化受體酪氨酸激酶最豐富的一種，它通過PI3K/Akt信號通路促進細胞生長。IGF1R是目前公認的治療腫瘤的靶基因之一。針對IGF1R的靶向治療藥物，包括那些使用單克隆抗體和小分子抑制IGF1R酪氨酸激酶的藥物已經(jīng)進行了許多臨床試驗，但是，關于腫瘤中IGF1R基因失調(diào)的分子機制知之甚少。新近研究發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA(long noncoding RNAs，lncRNAs)可能通過調(diào)控腫瘤細胞的細胞生物學行為參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[1-2]，但其對IGF1R的調(diào)控鮮見報道。 IGF1R反義基因內(nèi)非編碼RNA (IRAIN，又稱RP11-35O15.1，Ensembl號： ENSG00000259424)是一種新發(fā)現(xiàn)的非編碼RNA，由胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)反義表達而成，通過直接與IGF1R啟動子競爭性反義轉(zhuǎn)錄而抑制IGF1R的表達。近幾年發(fā)現(xiàn)IRAIN在多種腫瘤中表達異常，并通過不同的作用機制參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，現(xiàn)將IRAIN在腫瘤中的作用及研究進展作一綜述。

1 長鏈非編碼概述及IRAIN簡介

1.1 LncRNA概述

隨著新一代測序技術的廣泛應用，人們發(fā)現(xiàn)只有2%左右的基因組RNA具有編碼蛋白的功能，而大部分基因組不具有翻譯蛋白的功能。這些非編碼RNA(ncRNA)根據(jù)其大小分為小非編碼RNA(<200個核苷酸的ncRNA)和長鏈非編碼RNA(超過200個核苷酸的ncRNA)。通過哺乳動物轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)，lncRNA基因的數(shù)量幾乎是蛋白質(zhì)編碼基因的3倍[3]。根據(jù)lncRNA的基因組定位、作用方式和功能將其分為以下幾類：內(nèi)含子lncRNAs(intronic lncRNAs)來自蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子；基因間lncRNAs(intergenic lncRNAs，lincRNAs)起源于兩個蛋白質(zhì)編碼基因之間的區(qū)域；增強子lncRNAs(enhancer lncRNAs，elncRNAs)來源于啟動子增強子區(qū)域；雙向lncRNAs(bidirectional lncRNAs)定位在相反鏈的編碼轉(zhuǎn)錄本附近；有義重疊lncRNAs(sense overlapping lncRNAs)在DNA的有義鏈中與一個或多個不同蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子和外顯子重疊[4]。在功能上，lncRNAs被分為信號傳導、誘餌、向?qū)Ш椭Ъ躭ncRNA。參與信號傳導的lncRNAs與特定的信號傳遞通路相關，無論其在信號傳遞過程中的作用(直接/間接)如何，其表達表明一個活躍的信號傳遞事件。例如HOTAIR和LncRNA ROR，可以作為分子信號與特定信號通路整合。誘餌lncRNAs的作用就像轉(zhuǎn)錄因子和阻遏物的分子集。例如GAS5和TERRA，它們與轉(zhuǎn)錄因子相互作用，使其不與靶基因啟動子結(jié)合，從而促進基因激活或沉默。向?qū)ncRNAs，例如AIR、CCND1和lincRNA-p21等，與酶活性蛋白復合物結(jié)合，并將其引導至特定的靶基因啟動子或調(diào)節(jié)下游信號傳遞事件和基因表達的基因組位點。支架lncRNAs，例如HOTAIR和TERC等，充當各種蛋白質(zhì)復合物聯(lián)系的樞紐，使其定向到特定的基因組位置或調(diào)節(jié)基因表達和染色體動力學的靶基因啟動子[4]。LncRNAs還可以作為競爭性內(nèi)源(ce)RNA，隔離特定的miRNAs遠離其靶基因，從而抑制miRNA介導的功能。近年來，越來越多的證據(jù)表明lncRNAs在基因表達調(diào)控中發(fā)揮重要作用，并參與腫瘤發(fā)生和腫瘤進展。在多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)lncRNAs表達異常，例如，長鏈非編碼RNA HOTAIR在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤，如肝癌和胃腸道腫瘤中的表達增加。一些lncRNAs在復發(fā)性腫瘤中發(fā)揮重要作用，如H19和HOTAIRM1在復發(fā)性膠質(zhì)瘤中表達增加[5]。有薈萃分析報道lncRNA MALAT1的高表達對非小細胞肺癌和胰腺癌患者總體生存期和預后是不利因素。另外，lncRNA TUG1 和PANDAR也參與了非小細胞肺癌的進展[5]。因此，腫瘤相關lncRNAs的鑒定和研究可能成為腫瘤新的預后生物標志物或新的治療靶點，并因此而完善一些腫瘤的新治療策略。

1.2 IRAIN

長鏈非編碼RNA IRAIN 為一種新發(fā)現(xiàn)的基因內(nèi)長鏈非編碼 RNA。它位于染色體15q26.3中，全長5.4 kb。在2014年末IRAIN被世界權(quán)威的美國國立生物信息中心基因庫(Gene bank)驗證通過并收錄(Gene ID：104472848)[6]。IRAIN是胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)反義表達的印跡基因，它是從IGF1R基因第一個內(nèi)含子啟動子區(qū)的父本等位基因轉(zhuǎn)錄而來，具有進化保守性。利用Genotype Tissue Expression (GTEx) 項目網(wǎng)站工具分析IRAIN組織表達特異性，發(fā)現(xiàn)在正常人垂體、卵巢及睪丸等組織中IRAIN呈高表達，腎、肌肉等組織中呈低表達(https://gtexportal.org/home/gene/ENSG00000259424)。研究發(fā)現(xiàn)IRAIN存在一個單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs8034564，其單等位基因在兩個親本等位基因中表達不均衡，其中“A”等位基因較“G”等位基因優(yōu)勢表達。IRAIN能夠與染色質(zhì)、DNA相互作用，促進染色體內(nèi)增強子-啟動子環(huán)的形成，調(diào)節(jié)IGF1R的表達。IGF1/IGF1R信號通路是調(diào)控腫瘤細胞生長的重要通路之一，該通路的過度激活參與腫瘤細胞的增殖、凋亡和遷移。新近研究發(fā)現(xiàn)IRAIN在多個正常組織，例如人體乳腺、心臟、子宮等中呈單等位基因表達，而在正常人及白血病患者家族調(diào)查結(jié)果提示為父本等位基因表達，而母本等位基因沉默，進一步的研究數(shù)據(jù)提示IRAIN發(fā)揮作用與其啟動子甲基化水平密切相關[6]。

2 腫瘤中的IRAIN與IGF1R

2.1 IGF1R

胰島素樣生長因子系統(tǒng)，包括I型IGF受體IGF1R和促有絲分裂配體IGF1和IGF2[7]。IGF1R位于15號染色體，是腫瘤中磷酸化最多的酪氨酸激酶受體之一。研究發(fā)現(xiàn)IGF1R在白血病、乳腺癌等多種腫瘤中過表達并被激活，這可能是由于配體和受體過度表達，腫瘤抑制因子丟失或IGF2雜合性所導致。此外，IGF1R的增強活化與抗表皮生長因子受體(EGFR)治療的耐藥和結(jié)直腸癌的預后不良有關[7]。IGF1R被認為是最常見的原癌基因之一。

2.2 IRAIN的作用機制

目前為止，已經(jīng)針對IGF1R進行了大量的臨床實驗，如觀察單克隆抗體和小分子抑制劑抑制IGF1R酪氨酸激酶的藥物的療效和安全性的研究，以發(fā)現(xiàn)新的治療藥物和治療策略。然而，關于IGF1R在腫瘤中的調(diào)控機制知之甚少。Sun等[8]利用RNA引導的染色質(zhì)構(gòu)象捕獲方法(R3C)，證明了來自IGF1R啟動子的長鏈非編碼RNA IRAIN的存在。IRAIN的全長是5.4 kb，使用軟件預測IRAIN沒有開放閱讀框架(open reading frame, ORF)[9-10]。IGF1R/IRAIN基因座的表達模式與小鼠的Igf2r/Airn印跡基因座非常相似，其中Airn被印記并且lncRNA Airn以順式作用調(diào)節(jié)Igf2r編碼RNA的等位基因表達。通過在白血病細胞系KG-1和KG-1a中的研究，發(fā)現(xiàn)IRAIN是遺傳印記單等位基因表達。隨后對1例正常人和2例白血病患者家族樣本進行分析，發(fā)現(xiàn)IRAIN表達均來自于父本等位基因，而母本等位基因表達沉默?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明IRAIN是一個印記基因，父本等位基因表達，母本等位基因被抑制。印跡基因通常由印跡控制區(qū)(ICR)中的差異甲基化區(qū)域(DMR)調(diào)節(jié)。IRAIN啟動子富含CpG二核苷酸，利用重亞硫酸鹽測序發(fā)現(xiàn)，在正常造血干細胞和KG-1細胞中，IRAIN的啟動子區(qū)存在半甲基化；在K562細胞中存在完全甲基化。應用去甲基化藥物5-氮雜胞苷處理K562細胞后，IRAIN的表達輕度升高；同樣，在K562細胞中加入化療藥物阿糖胞苷也可以增加IRAIN的表達[8]。利用染色質(zhì)免疫共沉淀(ChIP)技術檢測IRAIN啟動子中的組蛋白甲基化，用針對H3K4，H3K9和H3K27的甲基化抗體進行免疫沉淀后，使用PCR擴增染色質(zhì)DNA，結(jié)果沒有檢測到兩個等位基因之間組蛋白甲基化產(chǎn)物的等位基因差異，排除了啟動子中的組蛋白甲基化對IRAIN等位基因表達的調(diào)控作用。這提示DNA甲基化可能是調(diào)控IRAIN遺傳印記表達的機制。目前的研究顯示lncRNAs調(diào)控基因表達的一種重要方式就是可以通過順式作用抑制相鄰基因的表達。Sun等[8]利用“核lncRNA逆轉(zhuǎn)錄相關誘捕(RAT)”測定法，發(fā)現(xiàn)在KG-1和K562細胞中，IRAIN能夠與IGF1R的啟動子區(qū)和內(nèi)在增強子相互作用。IRAIN可作為支架連接這些遠距離DNA區(qū)域形成一個染色體內(nèi)的環(huán)，從而反向調(diào)控IGF1R的表達，因此敲減IRAIN會消除這種染色體內(nèi)的相互作用[8]。然而，在IGF1R/IRAIN基因位點中，IRAIN是父本單等位基因表達，而IGF1R編碼RNA是雙等位基因表達的，因此目前，尚不清楚這兩種RNA如何以不同的方式表達。

圖1 IRAIN的基因信息[9-10]Fig 1 Genetic information of IRAIN[9-10]

3 IRAIN在腫瘤中表達與調(diào)控紊亂

3.1 白血病

白血病是以造血干細胞和祖細胞無限制增殖為特點的惡性克隆性疾病，是兒童和青年中常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)白血病細胞的成熟程度和自然病程，分為急性和慢性白血病，而根據(jù)細胞來源又分為粒細胞白血病和淋巴細胞白血病。近年來，白血病的發(fā)病率逐年上升，但其具體發(fā)病機制至今尚不明確，越來越多的研究證據(jù)表明，lncRNAs可能與白血病分型相關，例如與急性粒細胞白血病(AML)相關的MEG3、RUNXOR、NEAT1、LLEST和UCA1；與急性淋巴細胞白血病(ALL)有關的如LUNAR1和T-ALL-R-LncR1；與慢性粒細胞白血病(CML)有關的如LncRNA-BGL3、H19和MEG3；慢性淋巴細胞白血病(CLL)涉及的長鏈非編碼RNA包括lincRNA-p21、DLEU1/DLEU2和TRERNA1等[11]。總之，lncRNAs是白血病診斷、預后及治療(提供新靶點)的潛在工具。

IGF1R經(jīng)常在實體瘤和造血系統(tǒng)惡性腫瘤中過表達，參與腫瘤細胞增殖，存活，代謝和轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，與IGF1R相比IRAIN在白血病細胞系表達較低，在AML患者樣本中，低危組IRAIN的表達高于高危組，比正常受試者更高[8]。與完全緩解患者相比，化療難治的患者和隨后復發(fā)的患者初始IRAIN表達較低。Pashaiefar等[13]利用IRAIN表達水平的中位數(shù)將非M3 AML患者分為IRAIN低表達組和IRAIN高表達組，發(fā)現(xiàn)其表達水平與年齡、性別、紅細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、核型分類以及FLT3/NPM1基因突變無相關性，但是與FAB分型具有相關性，其在M2和M4型AML中表達最高[12]。此外，IRAIN低表達組具有更高的白細胞數(shù)和骨髓原始細胞數(shù)，并且他們的總生存期(OS)和無復發(fā)生存期(RFS)時間也明顯縮短。多變量分析進一步確定IRAIN轉(zhuǎn)錄水平可以作為評估RFS和OS的獨立預后因素[12]。綜合上述研究數(shù)據(jù)，提示IRAIN在AML中發(fā)揮抑癌基因的作用。

3.2 乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，使用抗人表皮生長因子受體2(HER2)抗體赫賽汀能夠成功治療HER2陽性的早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌。然而，在治療過程中，仍有一部分HER2陽性乳腺癌患者對赫賽汀產(chǎn)生耐藥[7]。一些報告表明lncRNAs是乳腺癌進展的關鍵調(diào)節(jié)因子，如HOTAIR、lncRNA ROR、lncRNA 00617、CCAT2、lncRNA SOX2OT、GAS5和MALAT[13]。長鏈非編碼RNA IRAIN是單等位基因表達，它的啟動子區(qū)富含CpG島，在MCF7和MDA-MB-231兩株乳腺癌細胞系中，IRAIN的啟動子區(qū)未完全甲基化[7]。IRAIN在乳腺癌細胞中低表達，而IGF1R過度表達，導致IGF1R/IRAIN比率異常，促進腫瘤生長[14]。使用CRISPR-Cas9基因編輯來靶向IRAIN的啟動子，發(fā)現(xiàn)在靶向克隆中，IRAIN可以與IGF1R正義鏈mRNA的啟動子順式競爭。IGF1R/IRAIN轉(zhuǎn)錄的正?；种屏巳橄侔┘毎械腎GF1R信號通路，降低了細胞增殖，使細胞周期停滯在S期，抑制腫瘤球形成以及腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲[14]。Pian 等[13]利用RAT方法來鑒定與IRAIN相關的基因網(wǎng)絡，篩選出一些與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關的基因。然后利用qPCR來檢測靶細胞中幾種IRAIN靶基因的mRNA豐度，包括NM23、RHOG、PID1、IGF2R和FKBP2。發(fā)現(xiàn)在MDA-MB-231細胞中過表達IRAIN可以上調(diào)NM23和FKBP2[14]，提示IRAIN可能通過調(diào)控其下游的靶基因來發(fā)揮調(diào)控腫瘤生長的作用。

3.3 肺 癌

肺癌是全世界腫瘤患者最常見的死亡原因之一，中國城市和農(nóng)村地區(qū)肺癌的發(fā)病率也顯著增加[5]?？茖W家發(fā)現(xiàn)一些lncRNAs參與了肺癌的進展，例如ZXF1 、GHSROS 、MVIH 和MEG3等[2]。研究發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA IRAIN在非小細胞肺癌(NSCLC)組織中顯著增加，在NSCLC細胞系A549中敲減IRAIN，可以通過阻斷G1期來抑制細胞增殖。然而IRAIN對細胞凋亡和細胞遷移沒有影響[5]，這提示IRAIN在NSCLC的發(fā)生和進展中發(fā)揮重要作用。Feng等[5]通過評估IRAIN的表達與臨床病理參數(shù)(即年齡，性別，吸煙狀況，腫瘤大小，組織學類型，腫瘤分期，腫瘤分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)之間的相關性來評估其臨床意義，發(fā)現(xiàn)NSCLC中的IRAIN表達水平與吸煙狀態(tài)和腫瘤大小顯著正相關，與其他臨床特征如年齡、性別、組織學類型、腫瘤分期、分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關。這些結(jié)果表明IRAIN作為一種新的促癌基因在NSCLC的腫瘤發(fā)生中起著至關重要的作用。

3.4 胰腺癌

胰腺癌是癌癥死亡的第四大常見原因，其5年相對存活率目前僅為7%，且胰腺癌的研究進展十分緩慢。胰腺癌預后不良的原因包括胰腺腫瘤復雜的生物學特性、早期發(fā)生轉(zhuǎn)移、診斷時已為晚期、以及現(xiàn)有療法的療效有限[14]。最近，一些lncRNAs如MALAT1和AFAP1AS1已證實在胰腺癌的進展中發(fā)揮重要促進作用。研究發(fā)現(xiàn)IRAIN在胰腺癌中表達顯著增加，并且在腫瘤較大，病理分期較高和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中IRAIN表達明顯升高。Lian等[14]在胰腺癌細胞系BxPC-3和PANC-1中敲減IRAIN，可以誘導細胞凋亡并抑制細胞增殖。有趣的是，在BxPC-3細胞中敲減IRAIN，使BxPC-3細胞在G2/M期大量積累；而在PANC-1細胞中敲減IRAIN，則使細胞停滯在G0/G1期，因此IRAIN對BxPC-3和PANC-1細胞系中細胞周期調(diào)節(jié)不一致可能是由于其差異性表型的表達[14]。此外，在胰腺癌中，IRAIN還可以與LSD1和EZH2的復合物直接結(jié)合，抑制其下游靶標KLF2和P15的表達[14]。這提示IRAIN可能對EZH2和LSD1介導的胰腺癌細胞中腫瘤抑制因子的抑制作用起關鍵調(diào)節(jié)作用。

3.5 肝 癌

肝癌是最具侵襲性的惡性腫瘤之一，其預后不良主要與腫瘤轉(zhuǎn)移率高有關，因此，提前識別高風險患者及開發(fā)新的治療靶點，將為治療肝癌提供有效措施。已有研究證實，lncRNAs的失調(diào)與肝癌的發(fā)病率和進展相關，例如，lncRNA CUDR，lncTCF7和DILC[2]。因此，確定不同lncRNAs對肝癌腫瘤生物學行為的影響將為肝癌的診斷和治療提供理論依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，與正常肝組織和癌旁組織相比，長鏈非編碼RNA IRAIN的表達在肝癌組織中顯著下降。IRAIN表達與患者性別、年齡及有無肝炎病史無關，而與肝癌腫瘤大小、分化程度以及臨床分期呈負相關，肝癌的惡性程度越高，IRAIN的表達越低[15]。這些結(jié)果提示IRAIN可以作為抑癌基因抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展，深入研究IRAIN的作用機制將為肝癌的治療提供新的治療靶點。

3.6 喉 癌

喉癌是頭頸癌中最常見的腫瘤類型，占所有病例的25%～30%。在臨床上，早期喉癌的治愈率為80%～90%，而晚期的腫瘤患者治愈率僅有60%。然而，由于缺乏有效的生物標志物用來診斷，大多數(shù)喉癌患者被診斷時已為晚期轉(zhuǎn)移階段，總的來說，喉癌的5年總生存率低于60%。因此，迫切需要確定啟動喉癌發(fā)生發(fā)展的關鍵分子和生物標志物，以為早期發(fā)現(xiàn)和治療喉癌提供依據(jù)。LncRNAs調(diào)控的異?；蛴∮浽谀[瘤發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA IRAIN在正常人咽部黏膜、喉癌組織及癌旁組織中呈A/G雙等位基因表達，為非印記表達，這與之前報道的IRAIN在白血病、乳腺癌及非小細胞肺癌等腫瘤中呈印記表達結(jié)果不一致，提示IRAIN存在組織特異性表達。李靖[16]在喉鱗癌患者中檢測IRAIN的表達，發(fā)現(xiàn)與癌旁組織相比，IRAIN在喉鱗癌組織中的表達明顯降低。此外，IRAIN的表達在低分化喉癌、淋巴結(jié)受累及聲門上型喉癌的患者中表達明顯降低，提示IRAIN可能作為抑制因素參與喉癌的侵襲和轉(zhuǎn)移過程。王健燕[17]在喉癌患者的癌及癌旁組織中檢測IGF1R及IRAIN的表達發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，IGF1R在喉癌組織中表達較高，而IRAIN在喉癌組織中表達較低，且IRAIN的表達與患者年齡、臨床分型、TNM分期、淋巴結(jié)受累情況無相關性，提示IRAIN可能作為抑癌基因參與喉癌的發(fā)生。

3.7 腎細胞癌

腎癌每十年發(fā)病率增加2%。約90%患者為腎細胞癌(RCC)。根治性腎切除術是RCC治療的最有效選擇，特別是對于早期患者。然而，手術后仍有20%～40%的RCC患者發(fā)生器官轉(zhuǎn)移，導致更差的預后。因此，深入研究RCC發(fā)病的分子機制和致病基礎將有助于為該病的治療提供理論依據(jù)。已發(fā)現(xiàn)多種lncRNAs參與RCC的腫瘤發(fā)生、疾病進展和轉(zhuǎn)移，例如lncRNA TUG1和MEG3，它們作為致癌基因或腫瘤抑制基因起作用[18]。研究發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA IRAIN在RCC臨床標本和培養(yǎng)的細胞系中表達下調(diào)，在786-O細胞中過表達IRAIN能夠顯著抑制細胞增殖并促進細胞凋亡，同時使細胞周期蛋白D1(Cyclin D1)減少，而細胞凋亡促進蛋白Bax升高。此外，利用裸鼠移植瘤模型發(fā)現(xiàn)，IRAIN過表達可以抑制RCC的體內(nèi)腫瘤發(fā)生，提示在RCC中，IRAIN能通過抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡來發(fā)揮抑癌基因的作用[19]。

4 結(jié)論與展望

隨著高通量測序的發(fā)展，人類基因組計劃提供了lncRNAs參與各種信號通路的證據(jù)。長鏈非編碼RNA IRAIN在多種腫瘤中表達異常，我們總結(jié)了IRAIN在不同腫瘤中表達情況，如在白血病、乳腺癌、肝癌、喉癌、腎細胞癌等腫瘤中表達降低，在非小細胞肺癌和胰腺癌中表達升高，IRAIN在不同腫瘤中的表達異?？赡芘c組織特異性有關(表1)。在白血病、乳腺癌中IRAIN是遺傳印記單等位基因表達，而在喉癌中，IRAIN為非印記表達，提示IRAIN的印記表達存在組織特異性。DNA甲基化是基因遺傳印記的常見作用機制。IRAIN的啟動子區(qū)富含CpG島，利用去甲基化藥物5-氮雜胞苷處理白血病細胞K562后，IRAIN的表達升高，提示IRAIN啟動子甲基化可能影響它的功能。在胰腺癌中，IRAIN可以與LSD1和EZH2的復合物直接結(jié)合，并且抑制其下游靶標KLF2和P15的表達?？梢?，IRAIN在多種腫瘤中具有作為腫瘤生物標記的潛能。

表1 長鏈非編碼RNA IRAIN在腫瘤中的功能及分子機制

細胞的惡性增殖、凋亡障礙等是白血病發(fā)病的重要機制，也是白血病治療的潛在靶點。IRAIN在腫瘤中的異常表達能夠調(diào)控細胞增殖和細胞凋亡，并參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，它極有可能成為白血病治療的關鍵分子。目前為止，我們對IRAIN的具體功能知之甚少。研究顯示IRAIN在白血病細胞系中表達下調(diào)。在正常受試者、低危組和高危組AML患者中，IRAIN的表達在低危組最高。需要注意的是，低危組患者仍然表現(xiàn)出惡性白血病特征，并且易于轉(zhuǎn)變?yōu)楦唢L險的AML。因此，需要在腫瘤中進一步研究IRAIN的具體作用，其異常表達的原因，印記狀態(tài)形成與改變因素。同時研究IRAIN與下游靶基因的關聯(lián)及調(diào)控網(wǎng)絡等分子機制，以期為有效治療腫瘤提供理論基礎與治療靶點。