孫畢勝，張乾世，劉敦波，馮 震，任雙義

(大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 胃腸外科，遼寧 大連 116023)

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是消化道系統(tǒng)最常見的間充質(zhì)腫瘤，起源于卡哈爾細胞或其普通細胞前體[1]。GIST的一個顯著特點是很少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但術(shù)后容易出現(xiàn)腫瘤的復發(fā)轉(zhuǎn)移[2]。出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移的中位生存時間大約是2年[3]，常見的轉(zhuǎn)移部位包括肝臟或腹腔內(nèi)播散轉(zhuǎn)移[4]。酪氨酸激酶抑制劑如伊馬替尼(Imatinib，IM)的問世大大改善了GIST的預后。GIST通常在生物學行為和預后方面都展現(xiàn)出很大的異質(zhì)性，故識別其復發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素極為重要。本文收集GIST的臨床病理資料并加以分析，探討除公認的病理學指標外，腫瘤的浸潤深度和腫瘤出血壞死等因素與GIST復發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010—2016年大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院收治的胃腸道間質(zhì)瘤患者的臨床病例資料。納入標準：(1)所有患者的原發(fā)腫瘤均行外科手術(shù)完整切除，并經(jīng)病理及免疫組化確診(診斷標準：組織學呈梭型或上皮樣腫瘤或兩者混合型細胞；免疫組化檢查為CD117和(或)DOG1彌漫性強陽性伴有或不伴有CD34陽性)。(2)臨床病理資料完整；(3)術(shù)后門診規(guī)律隨診。排除標準：(1)失訪；(2)術(shù)后復診未行影像學檢查；(3)隨訪期間死于其他疾病。

本研究共入組55例患者，其中男性29例、女性26例，初診年齡為23～75歲，其中≥60歲者39例，<60歲16例。

1.2 一般病理資料

腫瘤原發(fā)于胃者34例，非胃者21例。腫瘤直徑≤5 cm 14例，>5 cm 41例。核分裂像(個/50HPF)≤5者41例，>5者14例。

改良NIH分級[2]為極低危和(或)低危者14例；中危和(或)高危者41例。Ki-67≤5%者33例，>5%者22例。腫瘤浸潤深度局限于肌層者28例，超過肌層者27例。腫瘤存在出血壞死者28例，無出血壞死者27例。

1.3 治 療

55例患者均行手術(shù)完整切除腫瘤。14例極低和低?；颊咝g(shù)后未行其他治療。41例中、高危患者中18例術(shù)后規(guī)律服用正常劑量IM(400 mg/d)；7例術(shù)后未規(guī)律服用IM治療(2例術(shù)后前3個月規(guī)律服用IM后自行停藥，5例按要求劑量服用IM(中間存在間斷停藥)；16例術(shù)后未服用IM。

1.4 隨 訪

所有患者出院后均定期隨訪，常規(guī)每3～6個月隨訪1次，隨訪時均進行影像學檢查。隨訪截止日期2018年12月。隨訪時間為12～96個月，中位隨訪時間為41個月。總結(jié)患者的術(shù)后用藥及復發(fā)轉(zhuǎn)移情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS18.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。對術(shù)后不同輔助治療患者復發(fā)轉(zhuǎn)移人數(shù)統(tǒng)計采用計算復發(fā)轉(zhuǎn)移率。計數(shù)資料組間比較用卡方檢驗(chi-square test)，GIST復發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素采用分組分類轉(zhuǎn)變成計數(shù)資料，進行分層的卡方檢驗；對腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計學意義的單因素再進行多因素分析，使用計量資料的二元Logistic回歸分析。使用卡方檢驗研究Ki-67指數(shù)與現(xiàn)行臨床病理因素的關(guān)系。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后用藥及復發(fā)轉(zhuǎn)移情況

本組17例患者術(shù)后出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，均為中、高危復發(fā)風險組患者。對于該17例患者的后續(xù)治療，其中9例開始行規(guī)律的IM標準劑量治療(400 mg/d)；2例將IM增量至600 mg/d；4例行手術(shù)切除復發(fā)轉(zhuǎn)移灶后開始規(guī)律服用IM(400 mg/d)；1例將IM改用舒尼替尼37.5 mg/d；1例放棄治療。

18例術(shù)后規(guī)律服用標準劑量IM治療，其中6例出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，復發(fā)轉(zhuǎn)移率33.3%；7例術(shù)后未規(guī)律服用標準劑量IM治療，3例出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，復發(fā)轉(zhuǎn)移率42.9%；16例術(shù)后未服用IM，8例患者出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，復發(fā)轉(zhuǎn)移率50.0%。相比術(shù)后規(guī)律服藥者，未服藥或未規(guī)律服藥術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移比率明顯增高。見表1。本研究病例中1例GIST術(shù)后未行IM治療轉(zhuǎn)移后口服IM治療的影像學變化見圖1。

2.2 GIST復發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素分析

將術(shù)后服用IM作為分層因素，對年齡、性別、腫瘤直徑、核分裂像、腫瘤原發(fā)部位、Ki-67指數(shù)、腫瘤浸潤深度、出血壞死等因素與患者術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移情況等因素進行單因素分析。結(jié)果顯示：腫瘤直徑、核分裂像、腫瘤原發(fā)部位、Ki-67指數(shù)、腫瘤浸潤深度和出血壞死與GIST術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)；年齡、性別與GIST術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移無明顯關(guān)系(P>0.05)。見表2。

表1 中、高危復發(fā)風險組用藥及復發(fā)轉(zhuǎn)移情況

A：患者手術(shù)后2年肝臟出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤，呈不均勻強化;B：IM 400 mg/d治療3個月后，腫瘤穩(wěn)定且CT示密度降低;C：IM治療1年后腫瘤持續(xù)穩(wěn)定，腫瘤密度進一步降低。箭頭處為腫瘤圖1 女，50歲，手術(shù)后未行IM治療，發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移，又行IM治療的CT影像學變化 Fig 1 Female, 50-year old, 1 case without post-operative IM. The pictures showed recurrence and metastasis of GIST and CT imaging changes after IM treatment

表2 GIST復發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素分析結(jié)果

2.3 GIST復發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素分析

以是否復發(fā)轉(zhuǎn)移為因變量，以Ki-67、浸潤深度和出血壞死為自變量做二元Logistic回歸分析。自變量的篩選采用向前步進似然法篩選策略，結(jié)果顯示Ki-67指數(shù)為影響GIST術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立因素。見表3。

表3腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素分析結(jié)果

Tab3MultivariateanalysisforrecurrenceandmetastasisofGISTs

因素BWaldP95%可信區(qū)間下限上限Ki-67指數(shù)-3.33715.356<0.0010.0070.189浸潤深度0.249出血壞死0.144

2.4 Ki-67指數(shù)與臨床病理因素的關(guān)系

進一步將55例GISTs的臨床病理因素與Ki-67指數(shù)進行計數(shù)資料統(tǒng)計學分析，結(jié)果顯示，相比Ki-67低表達組(≤5%)，Ki-67高表達組(>5%)與腫瘤部位有關(guān)、腫瘤直徑更大、核分裂像數(shù)目更多、危險度分級更高(P均<0.05)。見表4。

表4Ki-67指數(shù)與臨床病理因素結(jié)果

Tab4CorrelationbetweenKi-67indexandclinicopathologicalfactors(n)

臨床病理因素Ki-67指數(shù)≤5%(n=33)>5%(n=22)P腫瘤部位0.041 胃部2410 非胃部912核分裂像數(shù)目(個/50HPF)<0.001 ≤5338 >5014腫瘤大小(cm)0.004 ≤5131 >52021改良NIH分級<0.001 極低和低危140 中和高危1922

3 討 論

對于GIST的輔助治療，IM的出現(xiàn)對其產(chǎn)生了革命性的影響。在本研究中，中、高危復發(fā)風險組共計41例患者，規(guī)律服用標準劑量IM治療組復發(fā)轉(zhuǎn)移率33.3%；未規(guī)律服用標準劑量IM治療組復發(fā)轉(zhuǎn)移率42.9%；未服用IM組復發(fā)轉(zhuǎn)移率50.0%。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后不進行或不規(guī)律進行輔助治療，可明顯增高間質(zhì)瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移比率。這與國外學者SSGXVIII/AIO[5]研究結(jié)果相似，但此實驗并未將未規(guī)律使用標準劑量IM列入分組。本研究顯示術(shù)后未規(guī)律服用標準劑量IM治療也將影響GIST預后。

國際癌癥控制聯(lián)盟(UICC)關(guān)于GIST的復發(fā)轉(zhuǎn)移風險預測，提出了必要因素，額外因素和新的有復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的因素[6]。必要因素為解剖部位、腫瘤大小、組織學類型、浸潤深度、腫瘤模型分級、有絲分裂率等；額外因素為年齡、切緣情況、手術(shù)質(zhì)量、KIT突變、KIT或PDGFRA具體突變位點等；而新的有復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的因素為TP53、Ki-67及腫瘤缺氧。UICC意見給病理學家、臨床工作者和基礎(chǔ)研究者提供了更廣闊的研究空間。

在本研究中，有28例患者存在腫瘤出血壞死因素，其中3例為低復發(fā)風險組(10.7%)，8例中復發(fā)風險組(28.6%)，17例高復發(fā)風險組(60.7%)。最終有13例GIST出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移(46.4%)。即當GIST存在出血壞死時，超過一半的患者為高復發(fā)轉(zhuǎn)移風險者，顯示當腫瘤出現(xiàn)出血壞死時影響GIST術(shù)后的復發(fā)轉(zhuǎn)移。這個結(jié)果與Liu NQ等[7]的研究結(jié)果相似，其研究結(jié)果顯示腫瘤出血壞死與基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達相關(guān)。COX-2和VEGF可以通過調(diào)節(jié)腫瘤血管的形成來促進GIST轉(zhuǎn)移，MMP-9通過降解基底膜蛋白從而促進腫瘤的復發(fā)轉(zhuǎn)移。而Liu Q等[8]研究結(jié)果顯示GIST侵入黏膜層可引起腫瘤潰瘍或腫瘤出血，出血GIST的預后相對較差。

對于腫瘤浸潤深度該因素，本研究中共27例患者腫瘤浸潤深度超過肌層，其中累積漿膜或黏膜層為24例(88.9%)，累積全層3例(11.1%)。在此27例GIST中，2例為低復發(fā)風險組(7.4%)，6例中復發(fā)風險組(22.2%)，19例高復發(fā)風險組(70.4%)。最終有12例患者出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移(44.4%)。大多數(shù)GIST起源于肌層，當其浸潤深度超過肌層后可能促進腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移。Jumniensuk C等[9]研究顯示GIST侵犯黏膜與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)(P=0.002)。GIST浸潤深度影響腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移之間的原因可能與GIST的免疫細胞和微環(huán)境有關(guān)。當腫瘤浸潤深度超過肌層后，可能通過多種免疫應答和信號轉(zhuǎn)導通路促進腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移。

對于Ki-67指數(shù)，國內(nèi)指南[2]推薦對其行免疫組化，但Ki-67指數(shù)大小是否有利于疾病的診斷及生物學行為預測并未達成一致。本文研究結(jié)果顯示Ki-67指數(shù)是GIST術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的獨立危險因素。本數(shù)據(jù)顯示Ki-67≤10%的復發(fā)轉(zhuǎn)移GIST共8例，平均直徑為8.9 cm；Ki-67>10%的復發(fā)轉(zhuǎn)移GIST共9例，平均直徑為12.7 cm。結(jié)果與廖國慶等[10]研究相似，提示Ki-67高表達組(>5%)腫瘤直徑更大、核分裂像更多。本研究顯示，Ki-67與GIST危險度分級及其相關(guān)臨床病理因素關(guān)系密切，目前對于GIST術(shù)后輔助治療時限基于GIST危險度分級，并且在中危GIST術(shù)后輔助治療中，腫瘤的位置對于輔助治療時間存在較大影響[2]，故Ki-67或許可以成為影響GIST術(shù)后輔助治療的因素之一。但由于本文為回顧性分析研究、樣本量偏少，且目前并無關(guān)于使用Ki-67指數(shù)來指導GIST術(shù)后IM治療的報道，Ki-67在臨床實際應用仍需更多的前瞻性研究。

胃腸道間質(zhì)瘤術(shù)后需行規(guī)律的標準劑量輔助治療；影響胃腸道間質(zhì)瘤術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素為腫瘤直徑、核分裂像、腫瘤原發(fā)部位、Ki-67指數(shù)、腫瘤浸潤深度和出血壞死；Ki-67指數(shù)與胃腸道間質(zhì)瘤的危險度分級有關(guān)，可能用于指導胃腸道間質(zhì)瘤術(shù)后標準劑量的輔助治療。