蘇世強，劉麗哲，蘇曉哲，陳 延，楊翠霞，劉洪久，張 晉，李 珅

(1.石家莊市第一醫(yī)院 泌尿外科，河北 石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學(xué) 醫(yī)學(xué)與健康研究院，河北 石家莊 050017)

血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma, AML)是屬于具有血管周上皮樣細(xì)胞分化的腫瘤(perivascular epithelioid celltumors, PEComa)家族的一種間葉性腫瘤，多發(fā)于腎、肝及腎周軟組織。AML分為經(jīng)典型和上皮樣兩個亞型，其中腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤(epithelium angiomyolipoma，EAML)型自1994年由Martignoni等[1]首次報道以來，國內(nèi)外報道均較少，文獻多為個案報道。該類腫瘤臨床表現(xiàn)缺乏特異性，術(shù)前影像學(xué)檢查很難診斷，誤診率高，且其具有惡性潛能，目前尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。為提高對該病的診治水平，本研究就收治的17例腎EAML報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2004年1月至2018年1月石家莊市第一醫(yī)院泌尿外科收治的腎EAML患者17例。其中，女12例，男5例，年齡23～61歲，單發(fā)15例，多發(fā)2例。腫瘤直徑平均8.5(3.5～14.0)cm。

1.2 臨床表現(xiàn)

17例EAML患者中，除2例偶感腰痛外，其余患者均無自覺癥狀而在體檢中偶然發(fā)現(xiàn)。2例患者有慢性乙型病毒性肝炎病史，1例患者有子宮全切術(shù)病史，1例患者有肺癌行肺葉切除術(shù)病史，1例患者有結(jié)節(jié)硬化癥家族史，其余患者既往體健。

1.3 輔助檢查

17例患者術(shù)前均完善超聲、CT或MRI檢查，7例患者行術(shù)中冰凍切片病理檢查，術(shù)后通過石蠟病理檢查和免疫組織化學(xué)檢查確診。

1.4 手術(shù)方式

17例腎EAML患者，其中10例行腹腔鏡腎部分切除術(shù)，均完整切除腫瘤，其中1例出現(xiàn)腎盂破損，行腎盂修補及留置雙J管。其中2例雙腎腫瘤者，1個月后行腹腔鏡腎部分切除術(shù)切除對側(cè)腫瘤；6例患者行根治性腎切除術(shù)，完整切除腎臟、腎周脂肪組織及腫大淋巴結(jié)；1例患者行腹腔鏡腎輸尿管全長切除術(shù)+開放膀胱袖狀切除術(shù)。

總結(jié)17例患者的影像學(xué)結(jié)果，歸納病理特征，并對治療結(jié)果進行分析。

2 結(jié) 果

2.1影像學(xué)檢查結(jié)果

17例腎EAML患者術(shù)前B超檢查示腎臟可探及實性或囊實性低回聲腫物，內(nèi)部回聲不均勻，可見血流信號。其中4例為囊實性病變，內(nèi)部回聲不均，3例病灶可見液性回聲，考慮伴出血，CDFI可見血流信號；10例病灶呈低回聲腫物；CT檢查病灶多呈不均勻改變，多數(shù)密度高于正常腎實質(zhì)，增強掃描異常強化腫塊影，強化不均勻，內(nèi)可見小片狀脂肪密度影，動脈期病變呈不均勻強化，延遲期病變強化減退呈低密度，其中呈現(xiàn)“持續(xù)強化”8例、“快進慢出”6例。“快進快出”3例；4例囊實性腫瘤CT上表現(xiàn)為Bosniak分型Ⅲ型；MRI檢查示可見類圓形混雜信號灶，病灶內(nèi)可見T1WI正相位高信號，反相位可見小片狀信號減低，T2WI呈低信號，DWI可見低信號，邊界清楚?；颊逤T和MRI檢查結(jié)果見圖1。

2.2 病理結(jié)果

大體標(biāo)本：多為體積較大的灰褐或灰白邊界尚清的腫物，可伴有明顯的出血壞死及囊性變，部分腫瘤呈魚肉樣外觀。

鏡下表現(xiàn)：17例患者中6例行術(shù)中冰凍切片病理檢查示血管平滑肌脂肪瘤，乏脂肪型，大部分區(qū)域可見上皮樣細(xì)胞，最后診斷待完善免疫組化檢查；另有1例患者因術(shù)前影像學(xué)檢查提示腎盂癌可能，且術(shù)中取冰凍切片病理提示尿路上皮源性惡性腫瘤，誤診為腎盂癌。17例患者術(shù)后石蠟切片病理示腫瘤的主要成分(80%以上)均為特征性的上皮樣細(xì)胞(圖2)，呈巢片狀或彌漫浸潤性分布，細(xì)胞核有異型性，部分病例中可見核分裂象。免疫組化染色(EnVision法)結(jié)果：HMB45 (10/17)，Melan-A(9/17)、SMA(16/17)、Ki-67≥10%(2/17)、Ki-67表達為25% 和12% 各1 例，其余均<2%。所有患者術(shù)后病理均確診為腎EAML。

A:CT平掃，腎腫瘤密度稍高于腎實質(zhì)；B:增強皮質(zhì)期，病灶明顯強化；C:增強髓質(zhì)期，強化緩慢減退；D:T2WI以低信號為主；E:增強掃描，皮質(zhì)期；F:增強掃描，髓質(zhì)期;G:T2WI以低信號為主，少或無脂肪；H: DWI(彌散像)，病變呈稍低信號；I:延遲期,持續(xù)弱強化圖1 患者CT和MRI檢查結(jié)果Fig 1 Results of CT and MRI

A:上皮樣細(xì)胞(HE×100);B:厚壁血管(HE×100);C:脂肪組織(HE×100);D:HMB45免疫組化(×100);E:SMA 免疫組化(×100);F:Ki-67免疫組化(×100) 圖2 患者病理檢查HE染色及免疫組化結(jié)果Fig 2 Pathological findings in HE and immunohistochemical stains

2.3 隨訪結(jié)果

對17例腎EAML患者進行隨訪，16例有完整隨訪資料，1例失訪，平均隨訪65(8～168)個月，14例患者腫瘤無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；1例根治術(shù)后36個月出現(xiàn)雙肺轉(zhuǎn)移，由于經(jīng)濟原因放棄治療，術(shù)后42個月死亡；另1例腎根治性切除術(shù)后12個復(fù)查發(fā)現(xiàn)大網(wǎng)膜占位，外院手術(shù)考慮腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移，第2次手術(shù)后3個月再次發(fā)現(xiàn)肝臟、腹膜轉(zhuǎn)移，給予介入栓塞阿霉素化療，第2次手術(shù)后6個月死亡。2例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者均為Ki-67高表達者。

3 討 論

腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤(epithelioid angiomyolipoma，EAML)是一種非常少見的具有潛在惡性的間葉源性腫瘤，是血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma, AML)的一種特殊組織學(xué)亞型，部分患者可伴有結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)。現(xiàn)已明確EAML的生物學(xué)行為不同于AML，EAML表現(xiàn)出有一定的惡性潛能，國內(nèi)外有一些關(guān)于其侵襲性生長、局部復(fù)發(fā)、破裂、轉(zhuǎn)移的文獻報道[2]。目前EAML病因尚不清楚，因該病好發(fā)于中青年女性患者，故有學(xué)者分析該病的發(fā)生可能與雌激素和孕激素受體免疫活性有關(guān)，且研究發(fā)現(xiàn)妊娠期腫瘤破裂的危險性增加[3]。關(guān)于腎EAML的流行病學(xué)特征，目前尚缺乏多中心、大樣本的流行病學(xué)研究資料。文獻報道腎EAML平均發(fā)病年齡40歲，男女發(fā)病率約1∶1或女性偏高，本研究17例患者中，發(fā)病年齡23～61歲，中位年齡41歲，男女比例5∶12，與文獻報道相似[4]。

腎EAML的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，與腫瘤大小有關(guān)，腫瘤較小時無癥狀，多為體檢發(fā)現(xiàn)，增大時可表現(xiàn)為腰部酸痛、隱痛，腹部腫塊、血尿或因自發(fā)破裂大出血就診，甚至部分患者出現(xiàn)低熱、消瘦、疲勞等全身癥狀，查體部分患者患側(cè)腎區(qū)可有叩擊痛。本組17例腎EAML患者中，除2例患者偶感腰痛外，其余患者均無自覺癥狀而在體檢中偶然發(fā)現(xiàn)。影像學(xué)檢查方面腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤缺乏特異性的影像表現(xiàn)，很多情況下與腎癌及其他惡性腎腫瘤難于鑒別，術(shù)前診斷極其困難。腎EAML術(shù)前B超檢查多表現(xiàn)為腎臟可探及實性或囊實性低回聲腫物，內(nèi)部回聲不均勻，可見血流信號。腎EAML患者CT平掃密度高于鄰近正常腎實質(zhì)，呈稍高密度密度，增強掃描后呈現(xiàn)“持續(xù)強化”或“快進慢出”，少數(shù)“快進快出”的特點[5]，在本組病例中呈現(xiàn)“持續(xù)強化”8例，“快進慢出”6例，“快進快出”3例。有學(xué)者分析EAML的強化方式與厚壁畸形血管的多少，以增生的上皮樣細(xì)胞為主而少腫瘤間質(zhì)、缺乏引流血管有關(guān)。增強掃描后瘤內(nèi)血管的出現(xiàn)對于兩者鑒別具有重要價值[6]。臨床實踐證明，腫瘤體積越大，出現(xiàn)瘤內(nèi)血管的概率越高。MRI平掃在T2WI圖像上較有特征，主要呈低信號，這種低信號可能與腫塊內(nèi)上皮樣細(xì)胞排列密集、含水量較少、少或乏脂肪成分、病灶內(nèi)平滑肌成分相關(guān)，故有學(xué)者認(rèn)為T2WI以低信號為主，少或無脂肪、有壞死囊變及易出血為EAML的相對特征[7]。據(jù)這些征象，在排除腎癌(主要為透明細(xì)胞癌，表現(xiàn)為T2WI高信號、多有假包膜、動態(tài)增強強化方式為“快進-快出”)的基礎(chǔ)上，有診斷腎EAML的可能。

腎EAML的診斷主要依賴病理組織學(xué)及免疫表型。2016版WHO泌尿系統(tǒng)與男性生殖器官腫瘤分類定義腎EAML的上皮樣細(xì)胞占比>80%，鏡下可見特征性的上皮樣細(xì)胞，呈巢片狀或彌漫浸潤性分布，細(xì)胞核有異型性，部分病例中可見核分裂象[8]。腎EAML幾乎均特異性表達黑色素相關(guān)蛋白HMB45、Melan-A及平肌源性標(biāo)志物(SMA)也呈明顯高表達，而上皮標(biāo)志物EMA及CK等均呈陰性表達。2000年Martignoni等[9]依據(jù)1例50歲女性患者的腎EAML病灶、轉(zhuǎn)移性肺及腹部病灶存在相似的免疫表型及雜合性缺失改變，正式提出了惡性EAML的概念，但是腎EAML惡性診斷和預(yù)后參數(shù)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因而為評估EAML惡性潛能的高低，Brimo等[2]提出了基于組織學(xué)的判斷指標(biāo)：(1)>70%的上皮樣細(xì)胞出現(xiàn)非典型性；(2)核分裂象≥2個/10HPF；(3)出現(xiàn)非典型核分裂；(4)壞死，并指出同時出現(xiàn)3個或3個以上指標(biāo)即具有高度惡性潛能。Nese等[10]則推薦以下5項判斷指標(biāo)：(1)伴發(fā)結(jié)節(jié)性硬化；(2)腫瘤直徑>7 cm；(3)癌樣生長方式；(4)侵犯腎周脂肪組織和/或腎靜脈；(5)壞死。以上判斷指標(biāo)出現(xiàn)0～1項為低度危險性，出現(xiàn)2～3項為中度危險性，出現(xiàn)4～5項為高度危險性。本組17例患者中2例評為高度惡性潛能。此外，研究發(fā)現(xiàn)伴有TFE-3基因融合的病例更具侵襲性行為[11]。腎EAML主要須與AML和腎細(xì)胞癌相鑒別，當(dāng)腎EAML伴有廣泛黑色素沉著或主要呈肉瘤樣結(jié)構(gòu)時，還須與原發(fā)或繼發(fā)于腎臟的惡性黑色素瘤、肉瘤或癌肉瘤相鑒別。

外科手術(shù)切除是腎EAML主要的治療手段，并且腫瘤的大小與患者的預(yù)后密切相關(guān)，術(shù)前可進行RENAL評分，根據(jù)評分選擇采取NSS(保留腎單位切除術(shù))或腎癌根治術(shù)，由于影像學(xué)檢查較難與腎癌鑒別，可行術(shù)中冰凍快速病理檢查，若不能排除惡性或細(xì)胞異型性明顯時，推薦行根治性腎切除手術(shù)[12]。同時指出機器人腎部分切除術(shù)與傳統(tǒng)的開放或者腹腔鏡腎部分切除術(shù)相比，前者是更好的選擇。而對于轉(zhuǎn)移性腎EAML的治療，目前僅見少數(shù)病例報告，尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對于一些病情發(fā)展較快的腎EAML患者，可以給以放療、經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞、化療及靶向治療，如采取達卡巴嗪、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙磷酰胺、順鉑等化學(xué)藥物治療。Shitara等[13]2011年首次報道了應(yīng)用mTOR抑制劑依維莫司治例轉(zhuǎn)移EAML有效的病例以及依維莫司等靶向藥物治療，有一定療效。本研究組中1例行腎根治性切除術(shù)術(shù)后36個月出現(xiàn)雙肺轉(zhuǎn)移，由于經(jīng)濟原因放棄治療，術(shù)后42個月死亡；另1例腎根治性切除術(shù)后12個復(fù)查發(fā)現(xiàn)大網(wǎng)膜占位，外院手術(shù)考慮腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移，第2次手術(shù)后3個月再次發(fā)現(xiàn)肝臟、腹膜轉(zhuǎn)移，給予介入栓塞阿霉素化療，第2次手術(shù)后6個月死亡，提示惡性轉(zhuǎn)移性EAML多預(yù)后不佳。

惡性腎EAML的Ki-67標(biāo)記指數(shù)較高，有研究提出Ki-67標(biāo)記指數(shù)可作為輔助判定腎臟EAML良惡性的分子指標(biāo)之一[14]，Ki-67在腎AML呈陰性表達，而在EAML均呈陽性表達。惡性腎EAML中P53蛋白呈高表達，部分病例還存在P53基因突變(錯義突變和靜止突變等)，因此P53基因的改變也有可能成為輔助判定腎臟EAML良惡性的另一個分子指標(biāo)。本研究組中1例免疫組化Ki-67表達25%、另1 例Ki-67表達水平12%，病理報告提示惡性生物學(xué)行為，建議密切隨訪。在術(shù)后隨訪中，這2例高評分患者同時Ki-67高表達者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此認(rèn)為，根據(jù)以上兩種評分系統(tǒng)并結(jié)合Ki-67高表達、P53突變可作為輔助判定腎臟EAML良惡性的有效方法[14]。

總之，腎EAML是一種罕見的血管平滑肌脂肪瘤亞型，臨床及影像學(xué)無特征性表現(xiàn)，確診需要病理及免疫組化檢查，治療建議首選保留腎單位的手術(shù)，由于它具有潛在惡性的生物學(xué)行為，故有必要長期隨訪，腫瘤組織Ki-67高表達及P53突變多提示惡性且預(yù)后不佳。