陳領(lǐng)弟　陳潔華　周曉聰

[摘要] 目的 探討中晚期大腸癌術(shù)后化療的臨床療效。 方法 回顧性選取2012年1月～2017年12月我院接收的中晚期大腸癌患者，所有患者均經(jīng)根治手術(shù)病理診斷分期為Ⅲ期的中晚期大腸癌患者，排除術(shù)前新輔助化療及術(shù)后進行同步放化療的病例。通過查看患者住院病例、住院醫(yī)囑、出院診斷、門診隨訪影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物CEA值等資料，記錄患者年齡、性別、CEA值、化療次數(shù)、化療藥物及腫瘤復(fù)發(fā)等信息，術(shù)后化療隨訪時間為3年。根據(jù)無瘤生存時間將患者分為≤1年組、>1年，且<3年組及≥3年組，統(tǒng)計分析患者年齡、CEA水平、化療藥物及治療次數(shù)等與患者無瘤生存時間之間的相關(guān)性。 結(jié)果 共選取157例中晚期大腸癌患者，無瘤生存時間≤1年的患者31例（19.7%），>1年，且<3年患者45例（28.7%），≥3年患者81例（51.6%）;患者無瘤生存時間與患者年齡無顯著相關(guān)性（P>0.05），患者≥3年無瘤生存時間與CEA值顯著相關(guān)（P<0.05）。無瘤生存時間≥3年的患者化療次數(shù)進行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 中晚期大腸癌術(shù)后化療實施率高，臨床療效不確定;化療前患者身體各項機能評估至關(guān)重要是決定患者術(shù)后無瘤生存時間長短的重要因素。

[關(guān)鍵詞] 大腸癌;化療;無瘤生存時間;卡培他濱

[中圖分類號] R735.34? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）01-0097-04

Therapeutic effect of postoperative chemotherapy in 157 patients with advanced colorectal cancer

CHEN Lingdi? ?CHEN Jiehua? ?ZHOU Xiaocong

Department of Colorectal， Wenzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Wenzhou? ?325000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of postoperative chemotherapy for advanced colorectal cancer. Methods Patients with advanced colorectal cancer received from January 2012 to December 2017 in our hospital were retrospectively selected. All patients were those with advanced colorectal cancer who underwent radical surgery for stage Ⅲ diagnosis， excluding preoperative neoadjuvant chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy after surgery. By reviewing the patient's hospital cases， hospital medical order， discharge diagnosis， and outpatient follow-up imaging examination and tumor marker CEA value， the patient's age， gender， CEA value， number of chemotherapy treatments， chemotherapy drugs，and tumor recurrence were recorded. The postoperative chemotherapy follow-up period was 3 years. According to the tumor-free survival time，? patients were divided into <1 year group， >1 years， <3 years group and ≥3 year group. The correlation between patient age， CEA level， chemotherapy drugs， treatment times and patient-free survival time was statistically analyzed. Results A total of 157 cases of advanced colorectal cancer were selected. There were 31 patients（19.7%） with tumor-free survival time ≤1 year， 45 patients（28.7%） with >1 years， <3 years， and 81 patients with（51.6%） ≥3 years. There was no significant correlation between the tumor-free survival time and the patient's age（P>0.05）. The ≥3 year tumor-free survival time was significantly correlated with CEA（P<0.05）. There was a statistically significant difference in different chemotherapy times of patients with postoperative chemotherapy for ≥3 years（P<0.05）. Conclusion The implementation rate of postoperative chemotherapy for advanced colorectal cancer is high， and the clinical efficacy is uncertain. The evaluation of various functions of patients before chemotherapy is very important， and it is also an important factor in determining the length of time after surgery.

[Key words] Colorectal cancer; Chemotherapy; Tumor-free survival time; Capecitabine

全球經(jīng)濟發(fā)展、人口老齡化、生活飲食習(xí)慣改變及環(huán)境污染等各種因素，導(dǎo)致結(jié)直腸惡性腫瘤發(fā)病率逐年提高。2012年歐洲國家新增結(jié)直腸癌447 000例，發(fā)病率居第三位，僅次于乳腺癌和前列腺癌[1]。在美國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率占每年新發(fā)癌癥病例的10%[2]。在我國結(jié)直腸癌發(fā)病率僅于肺癌、胃癌位居第三位。當(dāng)前世界各國結(jié)直腸癌診療指南如美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National co-mprehensive cancer network，NCCN）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European society for medical oncology，ESMO）等指出結(jié)直腸癌以手術(shù)治療為主，放化療治療為輔。目前國內(nèi)外有關(guān)結(jié)直腸癌放化療治療的大型臨床試驗報道研究結(jié)果療效不一，如CAO/ARO/AIO-04試驗[3]和ADORE試驗[4]報道以奧沙利鉑/5-fu為基礎(chǔ)的輔助化療能提高結(jié)直腸癌患者的無病生存率，PETACC-6試驗[5]和CHRONICLE試驗[6]則報道以奧沙利鉑/5-fu為基礎(chǔ)的輔助化療沒有顯示任何療效。術(shù)前化療對中晚期結(jié)直腸癌患者總生存同樣無效[7]。本研究通過回顧性研究我院近幾年內(nèi)接收的中晚期結(jié)直腸癌患者，探討結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療的療效，為中晚期大腸癌術(shù)后治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月～2017年12月我院接診治療的中晚期結(jié)直腸癌患者，所有患者均為首發(fā)經(jīng)手術(shù)根治并有明確病理診斷的中晚期大腸癌病例，其病例分期為Ⅲ期，排除術(shù)前經(jīng)新輔助放化療或術(shù)后同步放化療治療的患者，共收集中晚期大腸癌患者157例。

1.2 方法

回顧性查看所選取患者的住院病例及出院后門診復(fù)查記錄，包括患者年齡、性別、CEA水平、入院診斷、出院診斷、診療經(jīng)過、化療方案、化療藥物及治療療程及出院后患者復(fù)查資料（包括血液腫瘤標(biāo)志物CEA值及影像學(xué)檢查等）。給予奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX）方案治療，第1天（d1）靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2，口服卡培他濱2500 mg/m2（d1～d14），休息7 d重復(fù)，3周為一個周期。同時根據(jù)患者不定期復(fù)查記錄，查看患者影像學(xué)及腫瘤敏感標(biāo)志物等檢查結(jié)果來判斷腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移等情況，并計算患者無瘤生存時間，術(shù)后隨訪時間為3年。根據(jù)患者無瘤生存時間將患者分成無瘤生存時間≤1年組，>1年，且<3年組和≥3年組。

1.3 評價指標(biāo)

大腸癌腫瘤分期根據(jù)目前國內(nèi)外公認的2003年修改的國際抗癌聯(lián)盟（International union against cancer，UICC）和美國腫瘤聯(lián)合會（American joint committee on cancer，AJCC）聯(lián)合制定的TNM分期法。原發(fā)腫瘤（T）分期：Tx：原發(fā)腫瘤無法評估;T0：沒有原發(fā)腫瘤的證據(jù);Tis：原位癌，上皮內(nèi)癌或黏膜內(nèi)癌未穿透粘膜肌層而達黏膜下層;T1：腫瘤侵及黏膜下層;T2：腫瘤侵及腸壁固有肌層;T3：腫瘤侵透固有肌層并侵達漿膜下，或原發(fā)病灶位于無漿膜層的結(jié)腸、直腸時、腫瘤已侵達結(jié)腸旁或直腸旁組織;T4：腫瘤已穿透腹膜或直接侵入其他臟器。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）分期：Nx：區(qū)域淋巴結(jié)無法評估;N0：區(qū)域淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移;N1：1～3個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;N2：≥4個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。遠處轉(zhuǎn)移（M）分期M0：無遠處轉(zhuǎn)移;M1：有遠處轉(zhuǎn)移。

本研究比較三組患者年齡、CEA值、化療藥物及化療次數(shù)的差異，評價中晚期大腸癌術(shù)后化療的療效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，采用COX回歸模型進行多因素分析，采用χ2檢驗分析可能影響無瘤生存時間的各種因素在三組間的差別。計量資料以（x±s）表示，組間比較用樣本均數(shù)t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較用兩樣本頻率χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料與治療情況比較

157例結(jié)直腸癌患者年齡30～90歲，平均（63.17±11.99）歲;男96例，占61.1%，女61例，占38.9%，男女比例為1.57：1;CEA值<5 ng/mL 104例，占66.2%，CEA值≥5 ng/mL 53例，占33.8%。<60歲患者59例，占37.6%，≥60歲患者98例，占62.4%;157例患者中，術(shù)后沒有接受輔助化療的34例，占21.7%，其中≥60歲患者32例，占94.1%;在接受化療的123例患者中，化療次數(shù)<6次的29例，占18.4%，其中≥60歲患者18例，占62.1%;化療次數(shù)≥6的94例，占59.8%，其中≥60歲患者47例，占50.0%。在化療次數(shù)≥6次的94例患者中，年齡<60歲的47例，占所有<60歲患者的79.7%?；煼桨敢詩W沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX）為主，共76例。

2.2 三組患者CEA值、年齡、化療次數(shù)和化療藥物比較及回歸分析

157例結(jié)直腸癌患者中無瘤生存時間≤1年的31例，占19.7%，無瘤生存時間>1年且<3年的45例，占28.7%，無瘤生存時間≥3年的81例，占51.6%。術(shù)后三組年齡組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），無瘤生存時間≤1年組與≥3年組CEA水平組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），無瘤生存時間≤1年組和>1年，且<3年組化療次數(shù)組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），無瘤生存時間≥3年組化療次數(shù)、化療藥物組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。COX多因素回歸分析結(jié)果表明，患者術(shù)前CEA水平與術(shù)后化療次數(shù)是影響患者術(shù)后無瘤生存時間的獨立影響因素，見表1、表2、圖1。

3 討論

大腸癌發(fā)病率隨年齡的增長而增加，在歐美發(fā)達國家發(fā)病高峰在60歲以上，在我國廣東地區(qū)60歲以上老年人大腸癌檢出率占56.20%，華北地區(qū)老年人大腸癌檢出率占57.63%[8]。本研究資料顯示，157例中晚期大腸癌患者平均（63.17±11.99）歲，老年人大腸癌發(fā)病數(shù)占總體的61.1%，中國老年人口比例增長是老年人大腸癌發(fā)病率上升的重要因素。大腸癌發(fā)病男性多于女性，有文獻報道1988～2002年中國10個市縣男性大腸癌發(fā)病率高出女性30.23%[9]，本研究顯示，男女比例為1.57：1，男性大腸癌發(fā)病率遠高于女性，與之前報道相符。因此老年男性是大腸癌的高發(fā)人群，為大腸癌早期篩查的重要對象。

輔助化療是中晚期大腸癌術(shù)后主要的內(nèi)科治療手段。根據(jù)《2017年中國結(jié)直腸診療規(guī)范》推薦中晚期大腸癌根治術(shù)后4周左右開始輔助化療，化療時限3～6個月。XELOX化療方案是中晚期大腸癌術(shù)后化療的一線治療方案，國內(nèi)外有關(guān)XELOX臨床療效研究的文獻甚多[10-17]，但其研究結(jié)果不一。COX多因素回歸分析結(jié)果表明，患者術(shù)前CEA水平與術(shù)后化療次數(shù)是影響患者術(shù)后無瘤生存時間的獨立影響因素?；颊咝g(shù)后無瘤生存時間≤1年組及≥3年組組內(nèi)CEA水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，CEA值<5 ng/mL的患者比CEA值≥5 ng/mL的患者其術(shù)后無瘤生存時間明顯提高，有文獻研究表明[18]，術(shù)前CEA水平顯著升高組術(shù)后出現(xiàn)腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的比例明顯升高。本研究結(jié)果顯示，157例中晚期大腸癌患者術(shù)后接受化療的有123例，術(shù)后化療實施率79.8%，僅34例患者沒有接受化療;無瘤生存時間≥3年組化療次數(shù)組內(nèi)比較存在顯著差異，但是>1年，且<3年組化療次數(shù)組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這說明中晚期大腸癌術(shù)后完成≥6次足夠化療次數(shù)的患者其≥3年無瘤生存率越高，但臨床上不能完成足夠化療次數(shù)的患者多數(shù)由于患者身體機能差、免疫力差、年齡大等原因不能耐受化療所導(dǎo)致的毒副作用，能順利完成足夠化療次數(shù)的患者多數(shù)年齡相對輕、各項身體機能強的患者，本研究分析結(jié)果顯示，完成≥6次足夠的化療療程的患者中，年齡<60歲47例，占所有<60歲患者的79.7%，而在34例沒有接受化療的患者中年齡≥60歲的患者32例，占94.1%，患者無瘤生存時間在兩組年齡段間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此患者術(shù)后無瘤生存時間長短是由患者身體各項機能強弱引起的，還是因為完成足夠的化療次數(shù)所決定的仍有待進一步探討，患者術(shù)后化療前要經(jīng)多方位多因素綜合評估后決定。國外有研究表明，完成足夠的輔助化療周期能有效改善中晚期大腸癌患者的無瘤生存率和5年總生存率[19]，這與本研究結(jié)果一致。同時也有文獻報道，對接受輔助化療的大腸癌患者，年齡和總生存率存在負性相關(guān)[20]。朱捷等[21]研究報道免疫療法對進展期腸癌患者有很好的療效，已成為手術(shù)、放化療之后的治療大腸癌的第四種療法。另外，本文還發(fā)現(xiàn)123例接受術(shù)后化療的患者中采用XELOX化療的患者與采用其他化療方案的患者比較，≥3年無瘤生存時間上差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有文獻研究表明奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱對老年結(jié)腸癌患者安全性好[22]。由此可見，中晚期大腸癌患者術(shù)后化療臨床療效不顯著，因此需多因素多學(xué)科綜合評估后進行。

綜上所述，雖然當(dāng)前用于治療中晚期大腸癌的化療藥品品種日益增多，化療方案也日新月異，但大腸癌每年發(fā)病人數(shù)及死亡人數(shù)仍然逐年上升，中晚期大腸癌術(shù)后輔助化療臨床療效不顯著。術(shù)后化療應(yīng)根據(jù)患者年齡、各項身體機能及患者家庭經(jīng)濟情況，多學(xué)科多因素綜合評估后進行，對化療產(chǎn)生嚴(yán)重毒副作用的患者要及時重新評估，以免影響患者術(shù)后身體康復(fù)及生活質(zhì)量等。

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（收稿日期：2018-10-25）