祝文兵，陽利龍，唐勇擘，田 靜，張 晶

我院2013年3 183例次丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析

祝文兵，陽利龍，唐勇擘，田 靜，張 晶

目的 對丙戊酸鈉(VPA)治療癲疒間病例的血藥濃度進行監(jiān)測并評價其療效。方法 采用高效液相色譜法對3 183例次服用丙戊酸鈉的癲疒間患兒進行血藥濃度監(jiān)測。結(jié)果 1 763例次(55.39%)丙戊酸鈉血藥濃度在有效治療范圍(50～100 μg/mL)，<50 μg/mL者1 262例次(39.65%)，>100 μg/mL者158例次(4.96%)。結(jié)論 丙戊酸鈉的血藥濃度個體化差異大，其抗癲疒間的療效、不良反應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)，應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測。

丙戊酸鈉；血藥濃度；治療藥物監(jiān)測

0 引言

丙戊酸鈉化學(xué)名為二丙基醋酸鈉，為廣譜抗癲疒間藥，臨床上對各類癲疒間都有一定療效，是大發(fā)作合并小發(fā)作時的首選藥物[1]。丙戊酸鈉在臨床上的治療指數(shù)低、安全范圍窄，體內(nèi)過程和療效存在較大的個體差異，血藥濃度與藥效的相關(guān)度明顯大于劑量與藥效的相關(guān)度，給藥劑量與血藥濃度的相關(guān)性不穩(wěn)定，且不良反應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)，其肝臟不良反應(yīng)發(fā)生率高，中毒后表現(xiàn)為各項肝功能檢查不同程度的異常，包括氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素升高等[2]。因此，服藥后對患者進行血藥濃度檢測[3-7]，不僅可以提高藥物的療效，也可以防止不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 分析儀器

Agilent 1260 高效液相色譜儀，Agilent 1260 VWD檢測器，Chemstations 工作站(Agilent公司，美國)；梅特勒-托利多AB135-S電子分析天平(瑞士)；TDZ5-WS 多管架自動平衡離心機(長沙湘儀離心機儀器有限公司)；WH-2 微量旋渦混合儀(上海滬西分析儀器廠)。

2 方法與結(jié)果

2.1 研究對象 選擇2013年1-12月在我院門診及住院確診為癲疒間并接受丙戊酸鈉治療的患兒。剔除非正確服藥和不按要求采血的患兒(患兒按醫(yī)囑服用丙戊酸鈉2周后，于早晨服藥前靜脈采血)，共3 183例次(以下簡稱“例”)，男1 741例，女1 442例?；純耗挲g0～3歲1 348例，4～7歲1 018例，8歲以上817例。服用劑量為10～30 mg/(kg·d)，最大600 mg/(kg·d)。服用劑型包括丙戊酸鈉普通片劑、丙戊酸鈉緩釋片、丙戊酸鈉糖漿。單用丙戊酸鈉2 869例，合用其他藥物314例(合用藥物有苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、拉莫三嗪等)。

2.2 測定方法 患兒按醫(yī)囑服用丙戊酸鈉2周后，于早晨服藥前靜脈采血，用本實驗室建立的HPLC法測定患兒血中丙戊酸鈉的穩(wěn)態(tài)谷濃度。

2.3 數(shù)據(jù)處理 采用SPSS 11.5軟件。

2.4 結(jié)果 見表1～表4。

表1 不同年齡段患兒丙戊酸鈉血藥濃度比較(例，%)

表2 不同丙戊酸鈉血藥濃度的臨床療效(例，%)

表3 丙戊酸鈉與其他藥物合用時血藥濃度監(jiān)測結(jié)果(例，%)

表4 患兒服用不同劑型丙戊酸鈉的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果(例，%)

3 結(jié)果分析

由表1顯示，3 183例丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測中，有1 763例在有效血藥濃度范圍(50～100 μg/mL)內(nèi)，占55.39%；有39.65%低于50 μg/mL，4.96%高于100 μg/mL。由表2顯示，3 183例次丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測中，總有效率為78.48%；丙戊酸鈉在有效血藥濃度范圍內(nèi)的有效率為89.68%，>100 μg/mL的有效率為88.60%，<50 μg/mL的有效率為61.57%。3 183例丙戊酸鈉在全濃度范圍內(nèi)的有效率都較高(均高于60%)，但當(dāng)其血藥濃度高于100 μg/mL時，神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等方面的不良反應(yīng)明顯增加，應(yīng)減少劑量，降低不良反應(yīng)。

由表3顯示，有314例(9.86%)患兒采用了聯(lián)合用藥，其中與苯巴比妥、苯妥英鈉及卡馬西平聯(lián)用的121例患兒中，有100例血藥濃度低于50 μg/mL，苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平可明顯降低丙戊酸鈉的血藥濃度；而與拉莫三嗪聯(lián)用的88例次患兒中，有54例次(61.37%)血藥濃度高于100 μg/mL，顯示拉莫三嗪明顯升高丙戊酸鈉的血藥濃度。由表4可以看出，服用丙戊酸鈉緩釋片和糖漿劑的患兒，血藥濃度在有效范圍內(nèi)的構(gòu)成比明顯高于服用普通片的患兒。

4 討論

丙戊酸鈉口服吸收快而完全，生物利用度較高，半衰期為8～15 h[8]，且不良反應(yīng)較輕，對各類癲疒間都有效，因而在兒童癲疒間患者中廣泛應(yīng)用。不良反應(yīng)常見有惡心、嘔吐、食欲減退，嚴重毒性及肝功能損害，因此，在控制癲疒間癥狀的前提下，應(yīng)盡可能減少劑量，使血藥濃度處于有效低濃度水平。而由表2可見，即使在有效血藥濃度范圍內(nèi)，仍然有10.32%的患兒表現(xiàn)為無效，當(dāng)血藥濃度低于50 μg/mL時，對61.57%的患兒仍有效，所以給患兒使用丙戊酸鈉時，不應(yīng)對其有效血藥濃度范圍盲從。

丙戊酸鈉有效血藥濃度范圍針對的是其服用后的谷濃度水平，而緩釋片由于其血藥濃度平穩(wěn)，使用方便，每天只需服用1次，目前在成人及大齡兒童中廣泛使用，且多為睡前服用，但在早晨采血時，所測定的濃度不是谷濃度，大多數(shù)血藥濃度>100 μg/mL，此時，丙戊酸鈉的有效血藥濃度不適合作為參考。條件允許的患兒建議在睡前服藥之前采血?；?qū)Ψ帽焖徕c緩釋片的患兒另做統(tǒng)計學(xué)分析。

丙戊酸鈉能提高苯巴比妥、苯妥英鈉和拉莫三嗪等的血藥濃度，有較強的肝藥酶抑制作用，而苯巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平等具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的藥物則能降低丙戊酸鈉的血藥濃度和抗癲疒間作用，拉莫三嗪則使丙戊酸鈉的血藥濃度升高。在和這些藥物聯(lián)用時，應(yīng)充分了解藥物之間的相互作用，適當(dāng)調(diào)整劑量并監(jiān)測血藥濃度，保證其最佳的抗癲疒間效果和最小的不良反應(yīng)。

丙戊酸鈉與劑量有關(guān)的不良反應(yīng)是可逆的。如嗜睡、共濟失調(diào)、易激怒等，減量后可消失。在所有研究對象中，有72例出現(xiàn)不同程度的皮疹、惡心、胃部不適等一過性癥狀；在與拉莫三嗪聯(lián)用的88例中，有5例出現(xiàn)過丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高的現(xiàn)象，通過減少用藥量或停用拉莫三嗪并服用護肝藥，指標恢復(fù)正常。

[1] 楊寶峰.藥理學(xué)[M].第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:137.

[2] 徐叔云.中華臨床藥物學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:597.

[3] 楊禮超,范義鳳,高捷.969例癲疒間患者丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測分析[J].中國藥業(yè),2014,23(11):44-45.

[4] 李文艷,彭梅.HPLC測定人血漿中丙戊酸鈉的濃度[J].南昌大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2014,54(7):22-23.

[5] 劉立麗,曾艷.丙戊酸鈉血藥濃度臨床分析[J].實用藥物與臨床,2013,16(5):429-432.

[6] 梁國安,姚桂飛.小兒癲疒間丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測的臨床研究[J].海峽藥學(xué),2013,25(2):248-250.

[7] 胡建英,陳志蓉.癲疒間患兒丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析[J].海峽藥學(xué),2012,24(8):243-244.

[8] 周宏灝.藥理學(xué)[M].第2版.北京:科學(xué)出版社,2008:107-108.

Analysis of therapeutic drug monitoring data of sodium valproate in 3 183 cases of our hospital in 2013

ZHU Wen-bing,YANG Li-long,TANG Yong-bo,TIAN Jing,ZHANG Jing

(Department of Pharmacy,Hunan Children′s Hospital,Changsha 410007,China)

Objective To monitor the drug concentration of sodium valproate in the treatment of epilepsy,and evaluate the therapeutic effect.Methods The blood drug concentration of 3 183 epilepsy children administrated with sodium valproate was determined by HPLC.Results The serum concentration of 1 763 cases (55.39%) were within the effective serum concentration (50～100 μg/mL),the concentration of 1 262 cases (39.65%) was less than 50 μg/mL,and the concentration of 158 cases (4.96%) was higher than 100 μg/mL.Conclusion The serum concentration of sodium valproate varied greatly in epileptic patients,and the therapeutic effect and adverse reaction were closely related to the plasma concentration,therefore,the blood drug concentration should be monitored routinely.

Sodium valproate;Blood drug concentration;Therapeutic drug monitoring

2014-12-22

湖南省兒童醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 410007

10.14053/j.cnki.ppcr.201508025