王巍嵩，朱賁賁

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010010）

藥物性肝損傷是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。他汀類藥物應(yīng)用廣泛，諸多與他汀類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)也屢見報道，其中肝臟損害的發(fā)生率最高[3]?，F(xiàn)筆者對某院1例使用瑞舒伐他汀導(dǎo)致肝酶升高的藥物治療進行分析，為臨床合理選擇他汀類藥物、規(guī)避藥物相互作用提供依據(jù)，從而減少藥物性肝損害的發(fā)生。

1 臨床資料

患者，女，60歲，因“持續(xù)性胸痛1天余”于2019年4月7日入院。既往糖尿病史5年，糖尿病腎病史1年。結(jié)合臨床及輔助檢查等診斷為1.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 急性冠脈綜合癥？；2.2型糖尿??；3.2型糖尿病性前期腎病。既往用藥阿司匹林腸溶片100 mg，qd；瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qn；二甲雙胍腸溶片500 mg，tid；瑞格列奈片0.5 mg，tid；纈沙坦膠囊80 mg，qm；金水寶膠囊3粒，tid；入院后加用氯吡格雷片75 mg，qd；美托洛爾緩釋片47.5 mg，qm；單硝酸異山梨酯片20 mg，bid以及靜推前列地爾注射液10 ug，qd等藥物。入院第2日，生化回報丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT） 149.1 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）109.5 U/L，堿性磷酸酶（ALP）135 U/L，醫(yī)生考慮可能與既往用藥有關(guān)，遂請臨床藥師會診。藥師建議停用瑞舒伐他汀鈣片，同時給予保肝治療。入院第3日完善乙肝、丙肝、戊肝抗體檢查后未見異常，且行冠脈造影聯(lián)合冠脈支架置入術(shù)。入院第7日復(fù)查肝功能結(jié)果示AST、ALT正常，ALP 82 U/L，入院第9日病情好轉(zhuǎn)后出院。

2 分析與討論

2.1 肝酶升高的藥物因素

臨床藥師首先排除患者肝臟原發(fā)疾病，繼而排查肝損害的相關(guān)藥物，最終確定導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高的藥物為瑞舒伐他汀?？紤]他汀類肝損害可能有幾下因素[2]：①與患者溝通后得知無職業(yè)性毒素暴露史，但有服用他汀類藥物史。②服用其他藥物并無轉(zhuǎn)氨酶升高現(xiàn)象，兩個月前加服他汀類藥物后有升高。③DILI嚴重程度屬于中度肝損傷，停用他汀類藥物后肝功能在5日內(nèi)恢復(fù)正常。瑞舒伐他汀在肝臟代謝有限，肝藥酶對其血藥濃度的影響應(yīng)不明顯。膜轉(zhuǎn)運子OATP1B1能介導(dǎo)許多藥物的肝臟代謝和清除，需要與其結(jié)合進入肝細胞代謝或清除的藥物有HMG-CoA還原酶抑制劑（匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他?。?、利福平、甲氨蝶呤、瑞格列奈和纈沙坦等。臨床藥師從上述藥物中確定為瑞格列奈和纈沙坦對OATP1B1的競爭性抑制使瑞舒伐他汀體內(nèi)暴露量增加，清除率降低，導(dǎo)致瑞舒伐他汀體內(nèi)蓄積而發(fā)生不良反應(yīng)。因此建議醫(yī)師停用纈沙坦和瑞格列奈，更換為其它ARB類和口服降糖藥物，同時監(jiān)測肝酶變化。

2.2 他汀類的選擇及出院教育

該患者行PCI術(shù)，鑒于他汀類藥物在心血管病的預(yù)防中獲益遠大于風(fēng)險，還應(yīng)積極地應(yīng)用該類藥物。普伐他汀和瑞舒伐他汀的相關(guān)性肝損害的發(fā)生率相較于其他他汀類明顯減少。普伐他汀不通過CYP450代謝，與其他藥物的相互作用極為罕見。瑞舒伐他汀有10%經(jīng)CYP450代謝，與其他藥物相互作用相對少見。因此出院后藥師建議普伐他汀長期治療?；颊週DL-C為2.04 mmol/L，LDL-C應(yīng)控制于＜1.8 mmol/L。指南推薦我國患者常規(guī)選擇中等強度他汀類藥物治療，該患者應(yīng)使LDL-C降低≧12%。因既往發(fā)生他汀類藥物相關(guān)性肝損害，初始治療可選擇低強度他?。↙DL-C降低＜30%）治療，口服普伐他汀10～20 mg/日。告知患者再次啟動他汀治療后4-8周復(fù)查肝功能，如無異常則逐步調(diào)整為6～12個月復(fù)查1次；輕度的肝酶升高＜3ULN并非停藥指征，可繼續(xù)服用他汀，升高的ALT可能會自行下降。如AST或ALT＞3倍正常值上限（ULN），應(yīng)暫停給藥，且仍需每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常。用藥過程中密切觀察有無右上腹不適、黃疸、乏力等癥狀，如轉(zhuǎn)氨酶再次升高至＞3ULN且伴上述癥狀，應(yīng)立即停藥就診。

3 總 結(jié)

他汀所致的肝損害與其他藥物所致的肝損害類似，并無特殊臨床癥狀，可表現(xiàn)為無癥狀孤立性轉(zhuǎn)氨酶升高、肝功能衰竭和膽汁淤積等，其中無癥狀孤立性轉(zhuǎn)氨酶升高最常見。筆者結(jié)合該患者具體情況，通過分析各類他汀藥物的藥理特點及與他汀類藥物間的相互作用，向醫(yī)師推薦最佳的藥物，實現(xiàn)了慢性病患者的個體化治療，體現(xiàn)了臨床藥師在臨床中的價值。