孫昆昆 何權(quán)瀛

肺臟肉芽腫性疾病是臨床病理工作中較為常見的病變，包括一組不同病因的疾病，其疾病譜廣泛，由于該病的治療及轉(zhuǎn)歸截然不同，因此正確診斷尤為重要。臨床上，肺臟肉芽腫性疾病常需取組織進(jìn)行病理檢查。在病理診斷上，不同病因的肺部肉芽腫性疾病在病變分布、肉芽腫形態(tài)、有無壞死及壞死形態(tài)、浸潤的炎癥細(xì)胞等方面各具特點(diǎn)，對鑒別診斷有重要意義；有時(shí)需結(jié)合臨床、影像學(xué)表現(xiàn)綜合診斷，尤其是對于一些小的活檢標(biāo)本(如支氣管黏膜活檢、超聲支氣管鏡活檢、穿刺活檢標(biāo)本等)。而感染性肉芽腫性疾病還需行特殊染色。

肉芽腫性疾病按照病理病因可以分為3類：感染性疾病、非感染性疾病及腫瘤性疾病。

一、感染性疾病

感染性疾病包括結(jié)核及非結(jié)核分枝桿菌、真菌、寄生蟲及少見細(xì)菌感染。

結(jié)核和非結(jié)核分枝桿菌表現(xiàn)為干酪樣壞死性肉芽腫或數(shù)量不等的非干酪性肉芽腫[1-2]。干酪樣壞死性肉芽腫鏡下病變中心為粉染、顆粒狀、組織結(jié)構(gòu)徹底消失的凝固性壞死，周圍可見纖維母細(xì)胞、數(shù)量不等的上皮樣組織細(xì)胞、Langhans巨細(xì)胞及淋巴細(xì)胞?？顾崛旧糜陲@示分枝桿菌(結(jié)核和非結(jié)核分枝桿菌)，需要在高倍鏡(400倍)甚至是油鏡下仔細(xì)尋找，多位于壞死與存活組織交界處，有時(shí)在壞死中心或組織細(xì)胞內(nèi)可查見分枝桿菌。具體分型需要借助聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、二代測序(NGS)等分子生物學(xué)方法。

肺部真菌感染中的常見真菌包括隱球菌、組織胞漿菌、球孢子菌、芽孢霉菌、曲霉菌等，其發(fā)病具有地域差異，為條件致病菌，更常見于免疫力低下患者。該病的鏡下表現(xiàn)因患者免疫狀態(tài)而異，從無反應(yīng)到膿腫形成和纖維干酪性肉芽腫。具體表現(xiàn)為組織變性、壞死伴有灶片狀中性粒細(xì)胞浸潤，小膿腫形成，可見泡沫狀組織細(xì)胞及多核巨細(xì)胞反應(yīng)。六胺銀、過碘酸-雪夫(PAS)和黏液卡紅染色可以協(xié)助找到病原菌。六胺銀染色可以顯示真菌菌絲和孢子的大小、結(jié)構(gòu)、分枝等；PAS染色可以顯示真菌菌絲和孢子；黏液卡紅染色可顯示隱球菌厚的黏液莢膜。肉芽腫性疾病中的隱球菌主要存在于巨噬細(xì)胞內(nèi)，平均直徑4～7 μm；曲霉菌的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)包括：菌絲體細(xì)、長、有隔，平均直徑4 μm，并有45°分枝，菌絲體大多從病變中心向周圍呈放射狀分布，菌絲體之間大致平行；毛霉菌菌體寬、波狀、無分隔、呈鈍角分枝；念珠菌可見假菌絲；芽生酵母菌無分枝。

肺部細(xì)菌感染可表現(xiàn)為化膿性炎癥，鏡下表現(xiàn)為組織變性、壞死，伴有灶片狀中性粒細(xì)胞浸潤，膿腫形成，其間可見泡沫狀組織細(xì)胞及多核巨細(xì)胞反應(yīng)。常見的細(xì)菌感染很少引起肉芽腫性炎，但少見細(xì)菌或在特殊患者中可引起化膿性肉芽腫，如假鼻疽伯克霍爾德氏菌(類鼻疽病)、豬布魯氏菌(布魯氏菌病)和其他少見細(xì)菌(洋蔥伯克霍爾德氏菌、安德森假單胞菌)[3]等。革蘭染色有時(shí)可以勾勒出病原菌形態(tài)，但更多的時(shí)候需要細(xì)菌培養(yǎng)等其他方法明確診斷。

二、非感染性疾病

非感染性疾病包括結(jié)節(jié)病、壞死性結(jié)節(jié)病樣肉芽腫病、Wegener’s肉芽腫、肉芽腫性多血管炎(GPA, 曾被稱為Wegener’s肉芽腫)及嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA，曾稱為Churg-Strauss綜合征)、外源性過敏性肺泡炎等。

結(jié)節(jié)病[4]是一種全身性免疫性非干酪樣肉芽腫性疾病，其診斷需結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)和病理組織學(xué)表現(xiàn)。鏡下診斷依據(jù)為非干酪性肉芽腫，肉芽腫沿淋巴回流分布(支氣管、細(xì)支氣管周圍和胸膜下等淋巴回流區(qū)域)。肉芽腫邊界清楚，并伴有層狀纖維化，相鄰肉芽腫有相互融合、形成融合性結(jié)節(jié)的傾向。偶見肉芽腫中可含有纖維素樣壞死，但不存在真正的干酪樣壞死。多核巨細(xì)胞內(nèi)可見各種包涵體，如結(jié)晶、嗜酸性星芒狀小體、貝殼狀小體和空泡。

Wegener’s肉芽腫是一種少見的、系統(tǒng)性的、以炎癥和血管炎為特點(diǎn)的肉芽腫性疾病，典型表現(xiàn)是在肺臟和腎臟病變后累及頭頸部。局限性Wegener’s肉芽腫是指病變局限于肺臟，即肺臟是唯一的受累器官。雙側(cè)肺臟多發(fā)性結(jié)節(jié)狀病變常伴空洞形成、實(shí)性結(jié)節(jié)狀肺實(shí)變區(qū)和地圖樣壞死。病變組織切面色澤黑紅，急性肺出血時(shí)肺臟斷面有血性液體溢出。鏡下主要組織學(xué)改變?yōu)榉螌?shí)質(zhì)壞死、肉芽腫性炎和血管炎。肺實(shí)質(zhì)壞死表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞聚集的微膿腫形成或大片地圖樣不規(guī)則狀壞死，壞死灶呈嗜堿性深染，有大量壞死的核碎片。肉芽腫性炎表現(xiàn)為巨細(xì)胞散在分布或呈松散的簇狀分布，亦可見柵欄狀排列的組織細(xì)胞或巨細(xì)胞沿地圖樣壞死灶或微膿腫邊緣分布。壞死性血管炎可同時(shí)累及動(dòng)脈和靜脈，可引起肺泡出血和間質(zhì)纖維化?！安±砣?lián)征”為壞死性血管炎、累及上呼吸道和肺臟的非化膿性壞死及灶性腎小球腎炎。

GPA、EGPA的肉芽腫可表現(xiàn)為單個(gè)散在的多核巨細(xì)胞、松散的小肉芽腫結(jié)節(jié)，或是壞死周圍柵欄狀排列的肉芽腫，以及微膿腫周圍環(huán)狀排列的肉芽腫，一般不出現(xiàn)結(jié)節(jié)病樣肉芽腫。

三、腫瘤性疾病

腫瘤性疾病包括Langerhans組織細(xì)胞增生癥等。病變主要位于雙肺上葉，在細(xì)支氣管周圍呈結(jié)節(jié)狀分布，或形成空洞性病變。疾病晚期可出現(xiàn)海星狀瘢痕樣改變，甚至呈特征性的蜂窩肺樣表現(xiàn)。在鏡下，淋巴細(xì)胞及大量嗜酸性粒細(xì)胞背景中可見單核組織細(xì)胞樣Langerhans組織細(xì)胞，散在多核巨細(xì)胞。

綜上所述，肺臟肉芽腫性疾病的病理學(xué)表現(xiàn)多為非特異性改變，必須仔細(xì)進(jìn)行病原學(xué)檢查，密切結(jié)合臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，才能得出較為準(zhǔn)確的診斷，為臨床治療提供依據(jù)。