陳萬紅，宋文鋒

Isaacs綜合征亦稱為神經(jīng)性肌強直，由Isaacs于1961年首次報道[1]。本病以周圍神經(jīng)過度興奮導致的自發(fā)反復的肌肉顫搐、僵硬、痙攣、無力、肌肉松弛延遲及多汗為主要臨床表現(xiàn)，病因及發(fā)病機制涉及自身免疫、副腫瘤因子及遺傳因素等[2]?，F(xiàn)將西安交通大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科自2017年3月至2019年3月收治的5例Issacs綜合征患者臨床資料進行回顧性分析，并結合相關文獻探討其潛在的發(fā)病機制、臨床特征、診斷及治療，以提高廣大臨床醫(yī)師對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 病例資料

1.1.1 例1 男，61歲，因“四肢肌肉抽動、疼痛21年，加重4年”于2017年3月17日入院。入院前21年出現(xiàn)陣發(fā)性四肢肌肉抽動、僵硬、疼痛，疲勞及精神緊張可觸發(fā)或加重，后逐漸出現(xiàn)行走稍拖步，持物稍費力。9年前曾在外院診斷為“神經(jīng)性肌強直”，間斷服用“卡馬西平”，療效欠佳。4年前患者上述癥狀加重。神經(jīng)系統(tǒng)查體：四肢肌力Ⅴ-級。雙側前臂、雙手可見陣發(fā)性波浪狀肌顫搐，雙下肢近端內(nèi)側、前側及腓腸肌處可見陣發(fā)性肌束顫動，有時見肌纖維細浪樣波動。既往“2型糖尿病”病史25年。既往“甲狀腺功能亢進癥”病史4年，服用“甲巰咪唑”1年后遵囑停藥。自身抗體譜、類風濕因子(RF)、C反應蛋白(CRP)、抗鏈球菌溶血素O定量測定(ASO)及腫瘤指標基本正常。甲狀腺功能：過氧化物酶自身抗體(TPO)>3 000 U/ml，甲狀腺球蛋白抗體(TGAB)37.5%，甲狀腺微粒體抗體(TMAB)22.4%。EMG示左側腓總神經(jīng)運動傳導電位可見后發(fā)放電位，右側第一骨間肌、脛前肌和腓腸肌針電極EMG可見不同程度的束顫電位。診斷：Isaacs綜合征?；颊咴每R西平0.1 g(每日3次)療效欠佳，入院后加用苯妥英鈉0.1 g(每日3次)，癥狀有所減輕。內(nèi)分泌會診考慮“橋本氏甲狀腺炎”。3個月后患者雙下肢抽動、疼痛稍有好轉，因頭暈自行停藥，1年后癥狀加重，未重視。

1.1.2 例2 男，47歲，因“雙下肢肌肉顫動1個月”于2018年7月3日入院。入院前1個月出現(xiàn)雙下肢陣發(fā)性肌肉顫動。半月前癥狀加重，并出現(xiàn)雙上肢及軀干部肌肉顫動，呈持續(xù)性，精神緊張時加重，反復活動后可緩解，但未能完全消失，休息及睡眠仍持續(xù)存在，伴全身大汗、肌肉疼痛、僵硬。后逐漸出現(xiàn)尿頻、尿不盡、大便費力，在外院行泌尿系超聲示：膀胱殘余尿量約67 ml，前列腺增生，予以“坦索羅辛”治療無效。神經(jīng)系統(tǒng)查體：四肢及胸腹背部可見持續(xù)性波浪狀肌顫搐，以臀肌、腓腸肌為著，叩擊后蠕動明顯，無肌丘。血生化、甲狀腺功能、自身抗體譜、血清抗乙酰膽堿受體(AchR)抗體均正常。血清抗接觸蛋白關聯(lián)蛋白2(CASPR2)抗體IgG(+，1∶10)，血清抗GABAB受體抗體IgG(，1∶32)。腫瘤指標：癌胚抗原(CEA)8.15 ng/ml。全身PET-CT掃描示陰性。EMG提示雙側腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)運動傳導動作電位可見后發(fā)放電位，雙側腓腸肌針電極EMG靜息時可見三聯(lián)或四聯(lián)發(fā)放的肌顫搐電位。診斷：Isaacs綜合征。給予卡馬西平0.1 g(每日3次)緩慢增至0.2 g(每日3次)，苯妥英鈉0.1 g(每日3次)及潑尼松60 mg(每日1次)。1個月后癥狀明顯改善，4個月后癥狀基本緩解，偶有肌肉顫動、輕微出汗。

1.1.3 例3 男，49歲，因“四肢無力、疼痛、肌肉顫動45 d”于2018年8月27日入院。入院前45 d突然出現(xiàn)行走拖步，后逐漸出現(xiàn)持物稍費力，伴四肢游走性疼痛，曾服用中藥后肢體無力緩解，疼痛加重，并出現(xiàn)四肢肌肉顫動、僵硬，伴胸前多汗、睡眠差。神經(jīng)系統(tǒng)查體：可見雙側前臂、雙手及雙側臀部、大腿前側、內(nèi)側及小腿肌群肌肉顫搐，此起彼伏，日夜不停，呈波浪樣前進，叩擊無肌丘。CSF常規(guī)、生化正常，CSF及血清自身免疫性腦炎抗體及副腫瘤綜合征抗體均陰性，血清抗AchR抗體、抗MuSK抗體、抗Titin抗體及抗VGCC抗體陰性，抗中性粒細胞包漿抗體(ANCA)、RF、CRP、ASO、自身抗體譜及傳染指標正常。腫瘤指標：CEA 8.9 ng/ml。胸部CT提示：左肺上葉前段小結節(jié)，縱膈內(nèi)多發(fā)小淋巴結影。頭顱MRI及全腹部、盆腔CT未見異常。EMG提示雙側正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)運動傳導動作電位可見大量的后發(fā)放電位，右側腓腸肌針電極EMG靜息時可見肌顫搐電位。診斷：Isaacs綜合征。給予卡馬西平0.2 g(每日3次)，1周后加用苯妥英鈉0.1 g(每日3次)，潑尼松40 mg(每日1次)。1個月后癥狀明顯改善，2個月后癥狀基本緩解，偶有肌肉顫動。1.1.4 例4 男，39歲，因“雙下肢疼痛20 d，加重伴肌肉顫動4 d”于2018年11月20日入院。入院前20 d出現(xiàn)雙下肢陣發(fā)性疼痛、冰涼感及多汗。入院前4 d上述癥狀加重，并出現(xiàn)雙下肢肌肉顫動、僵硬，休息及睡眠均不緩解，寒冷、疲勞及情緒緊張可使癥狀加重。神經(jīng)系統(tǒng)查體：雙下肢可見從大腿前側向小腿后肌群及足背肌肉處不自主的連續(xù)性肌肉顫搐呈波浪樣前進，右側尤甚。ANCA、RF、CRP、ASO、自身抗體譜、甲狀腺功能、血沉及腫瘤指標基本正常。乙肝核心抗體6.11 COI，乙肝e抗體0.94 COI。24 h尿蛋白1.70 g，24 h尿微量白蛋白1144.10 mg。CSF常規(guī)、生化正常，CSF及血清自身免疫性腦炎抗體及副腫瘤綜合征抗體均陰性。頭顱MRI及胸、全腹、盆腔CT均未見異常。EMG示雙側腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)運動傳導動作電位可見后發(fā)放電位，右側腓腸肌針電極EMG靜息時可見肌顫搐電位。診斷：Isaacs綜合征。給予卡馬西平0.1 g(每日3次)、潑尼松60 mg(每日1次)癥狀好轉。腎內(nèi)科會診考慮“慢性腎炎綜合征”。2個月后癥狀基本緩解，偶有肌肉顫動。

1.1.5 例5 男，54歲，因“全身多汗、肌肉顫動及疼痛2個月”于2019年3月26日入院。入院前2個月因“蕁麻疹”在外院就診，予以藥物外敷(具體不詳)時出現(xiàn)大汗淋漓，后逐漸出現(xiàn)全身肌肉持續(xù)性顫動、疼痛、僵硬，反復活動后略改善，精神緊張時加劇，休息及睡眠仍持續(xù)存在，伴手腳及口周麻木、冰涼感及睡眠差。神經(jīng)系統(tǒng)查體：口角周圍、胸背部、雙上肢遠端、大腿內(nèi)側及腓腸肌處可見持續(xù)性波浪樣肌顫搐，叩擊后顯著，無肌丘。ANCA及自身抗體譜陰性。甲狀腺功能：TPO>3 000 U/ml。腫瘤指標：CEA 9.94 ng/ml。CSF常規(guī)、生化正常，CSF及血清寡克隆帶陰性，CSF CASPR2抗體IgG(1∶3.2)，血清CASPR2抗體IgG(1∶100)。全身PET-CT陰性。EMG示雙側脛神經(jīng)運動傳導動作電位可見后發(fā)放電位，雙側腓腸肌電靜息時可見肌顫搐電位。診斷：Isaacs綜合征。給予卡馬西平0.1 g(每日3次)，癥狀無明顯改善，5 d后加用潑尼松60 mg(每日1次)及苯妥英鈉0.05 g(每日3次)，疼痛稍緩解。1個月后癥狀基本緩解，偶有肌肉顫動及疼痛。

1.2 臨床資料分析

1.2.1 一般情況及臨床表現(xiàn) 上述5例均為男性，發(fā)病年齡為39～54歲，平均發(fā)病年齡為(45.80±6.30)歲，從發(fā)病至明確診斷時間為20 d至10年(中位數(shù)45 d)。臨床癥狀以肌肉顫動、疼痛、僵硬為著，2例全身肌肉顫動，2例四肢肌肉顫動，1例雙下肢肌肉顫動，5例均有僵硬、疼痛，休息及睡眠時肌肉活動持續(xù)存在。4例伴多汗，1例伴雙下肢冰涼感，1例伴手腳及口周麻木、冰涼感，2例伴失眠。查體：5例均有典型的波浪樣肌顫搐，1例伴肌束顫動。肌顫搐于疲勞、寒冷及精神緊張時加重，休息及睡眠均不緩解。1例合并甲狀腺功能亢進癥、橋本氏甲狀腺炎、2型糖尿病，1例合并前列腺增生癥，1例合并慢性腎炎綜合征。

1.2.2 EMG結果 5例運動傳導動作電位均可見后發(fā)放電位，4例靜息時可見肌顫搐電位，其中1例呈三聯(lián)或四聯(lián)電位重復發(fā)放，1例靜息時可見束顫電位。

1.2.3 實驗室檢查結果 2例未行CSF檢查，3例CSF常規(guī)、生化均正常，1例血清及CSF CASPR2抗體陽性。1例血清CASPR2及GABAB受體抗體陽性，3例腫瘤指標CEA高，2例TPO高。

1.2.4 治療及轉歸 5例均使用卡馬西平，4例使用潑尼松，使用潑尼松的患者臨床癥狀明顯緩解，未使用潑尼松的患者癥狀緩解不明顯。

2 討 論

Isaacs綜合征作為一種罕見病，缺乏準確的流行病學數(shù)據(jù)。Hart等[3]指出Isaacs綜合征起病年齡約40歲左右，且男性好發(fā)，男女比約2∶1。本文5例均為男性，平均起病年齡45歲左右，與文獻報道一致。

Isaacs綜合征臨床表現(xiàn)包括[2,4]：(1)肌肉僵硬、痙攣：最為常見，常因肌肉用力收縮而加重，多為無痛性，偶可引起疼痛。本文5例患者均有不同程度的疼痛，可能與肌肉持續(xù)收縮導致代謝產(chǎn)物蓄積或組織相對缺血有關。(2)肌顫搐和肌束顫動：兩者相互重疊但又截然不同。肌顫搐是一種在肌肉表面可見的起伏的波狀運動。肌束顫動是一組肌纖維的不自主抽搐產(chǎn)生的肌纖維束跳動。休息及睡眠時肌肉活動不消失。(3)無力：非普遍癥狀。(4)可見肌肉肥大，可能與肌肉過度活動有關。肌肉肥大常見于腓腸肌，也可見于前臂及手部肌肉，肥大程度與肌肉過度活動的嚴重程度有關，通常累及雙側。肌張力和腱反射通常是正常的。在少數(shù)患者中可有遠端感覺喪失。(5)大約1/3的患者出現(xiàn)肌肉松弛延遲，特別是用力握拳后，也可在眨眼及閉合下頜后。這也可為首發(fā)癥狀。(6)常伴多汗，以胸背部為主，認為可能為累及植物神經(jīng)所致或與持續(xù)肌肉收縮產(chǎn)熱有關。極少數(shù)患者有自主神經(jīng)功能障礙。有學者報道了Isaacs綜合征泌尿系統(tǒng)的表現(xiàn)有尿潴留、尿失禁、排尿延遲等[5]。本文1例患者出現(xiàn)尿頻、尿不盡、大便費力，泌尿系超聲示膀胱殘余尿量明顯增多，前列腺增生，予以坦索羅辛治療無效，提示可能為Isaacs綜合征累及自主神經(jīng)所致。

對Isaacs綜合征潛在病因及發(fā)病機制的認識是一個不斷探索的過程，目前認為可能涉及自身免疫、副腫瘤因子及遺傳因素等[2]。(1)自身免疫性：與多種自身免疫性疾病有關，比如重癥肌無力、胸腺瘤、慢性腎上腺皮質功能減退癥、橋本氏甲狀腺炎、Guillain-Barré綜合征(GBS)及結締組織疾病等[6]。其中，重癥肌無力最常見，見于14%～20%的Isaacs綜合征患者[2,7]。與GBS相關，提示免疫介導的周圍神經(jīng)損傷的可能性，可能是直接損害，亦或是通過免疫效應機制[8]。電壓門控鉀離子通道(VGKC)抗體被認為是Isaacs綜合征的血清學標志物，見于38%～54%的Isaacs綜合征患者[3,7]。其他自身抗體，如抗AchR抗體、抗核抗體、抗谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體等與VGKC抗體可同時存在于Isaacs綜合征患者。Magnaghi等[9]認為GABAB受體在周圍神經(jīng)的施萬細胞中表達。據(jù)報道，GABAB受體的減少可能引起乙酰膽堿釋放增加，導致動作電位的重復激發(fā)和膜過度興奮[10]。本文1例患者血清GABAB受體抗體陽性，提示GABAB受體抗體可能與Isaacs綜合征的發(fā)病機制有關。疫苗接種和感染可誘發(fā)[2]。以上觀點支持Isaacs綜合征的免疫機制。(2)副腫瘤性：惡性腫瘤患者罹患Isaacs綜合征，可能是腫瘤抗原引發(fā)自身免疫反應并與神經(jīng)元電壓門控離子通道抗體產(chǎn)生交叉反應所致[6]。Isaacs綜合征VGKC抗體陽性率低可能與腫瘤有關，包括胸腺瘤、肺癌、霍奇金淋巴瘤、漿細胞瘤、卵巢癌和膀胱癌等[6,11]。目前Isaacs綜合征惡性腫瘤的發(fā)病率不詳，本文3例患者CEA高，目前尚未發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤依據(jù)，由于腫瘤可能在Isaacs綜合征出現(xiàn)后數(shù)年才被發(fā)現(xiàn)，因此須長期隨訪。(3)遺傳性及其他：Zimoń等[12]認為該病與染色體基因突變有關。還可看到該病與非免疫介導的疾病有關，比如有關于鉛和銀等金屬中毒和其他毒素相關的病例報告[2,6]。

Isaacs綜合征的輔助檢查要求尋找潛在的腫瘤和自身免疫原因，包括抗核抗體、RF、抗胃壁細胞抗體、甲狀腺功能、干燥綜合征相關抗體、VGKC抗體、GAD抗體、AChR抗體等。應徹底探究潛在惡性腫瘤的可能性，包括腫瘤標志物、副腫瘤綜合征抗體的檢測及胸腹部和盆腔CT掃描，還須行女性的宮頸涂片、乳腺X線檢查及男性前列腺特異性抗原的測定。對可疑惡性腫瘤的個體可行全身PET-CT掃描。CSF檢查并不是診斷Isaacs綜合征的必備條件，但可被用來排除其他相關疾病。Isaacs綜合征CSF檢查無特異性，可能出現(xiàn)寡克隆帶或總蛋白的輕度至中度增高[3]。本文5例患者CSF總蛋白均正常。Isaacs綜合征的EMG表現(xiàn)包括神經(jīng)性肌強直放電和肌纖維顫搐放電，雙聯(lián)、三聯(lián)或多聯(lián)電位，纖顫電位，束顫電位等，這些可能自發(fā)發(fā)生或通過肌肉收縮引起[13]。在肢體遠端肌肉中行EMG檢查陽性率增高[14]。Isaacs綜合征的肌肉活檢結果多樣化且缺乏特異性，包括正常肌肉、萎縮性Ⅱ型肌纖維、神經(jīng)源性萎縮等[6]，因此肌肉或神經(jīng)活檢不作為疑似Isaacs綜合征患者評估的常規(guī)部分。由于經(jīng)典Isaacs綜合征是一種獲得性自身免疫性疾病，如果患者出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)和EMG表現(xiàn)，基因檢測不是評估的必要部分。

Isaacs綜合征的診斷主要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和EMG結果，本研究中5例均以肌肉顫動、痙攣為主要臨床表現(xiàn)，EMG可見肌顫搐電位和束顫電位，予以卡馬西平治療后癥狀好轉，均支持Isaacs綜合征的診斷。須與以下疾病相鑒別：(1)痛性痙攣-肌束震顫綜合征：臨床表現(xiàn)包括肌肉痙攣、強直、疼痛。EMG可見束顫電位，無神經(jīng)性肌強直放電和肌纖維顫搐放電，且無VGKC抗體[2]。(2)僵人綜合征：是一種與抗GAD抗體有關的獲得性疾病[15]?；颊叱１憩F(xiàn)為外部刺激所誘發(fā)的廣泛肌肉僵硬感，睡眠時消失。EMG可見持續(xù)的運動單位動作電位，無神經(jīng)性肌強直放電和肌纖維顫搐放電。(3)莫旺綜合征：與VGKC有關的自身免疫性疾病，可與重癥肌無力、胸腺瘤、銀屑病等共病, 與Isaacs綜合征的EMG表現(xiàn)相似，在Isaacs綜合征臨床表現(xiàn)的基礎上還須有頭痛、嗜睡和幻覺等腦病表現(xiàn)[2,16]。Kücükali等[17]則認為莫旺綜合征與Isaacs綜合征有相似的免疫機制，且為Isaacs綜合征累及腦部的一種變異型。二者均與VGKC抗體有關，VGKC復合物相關抗體包含多種蛋白成分，目前研究較多的包括CASPR2抗體及LGI1抗體，二者均可存在于Isaacs綜合征、莫旺綜合征及邊緣性腦炎患者，其中，CASPR2抗體與Isaacs綜合征及莫旺綜合征更為密切，LGI1抗體則常見于邊緣性腦炎患者[17-18]。此外，CASPR2抗體還可見于癲癇、神經(jīng)性疼痛、GBS、運動神經(jīng)元病等[17-18]。

如果沒有確定潛在的惡性腫瘤，Isaacs綜合征的初始治療應該是對癥治療。國家食品藥品監(jiān)督管理總局目前還沒有批準用于治療Isaacs綜合征的藥物。所有藥物均由醫(yī)師自行決定使用?？R西平、苯妥英鈉及加巴噴丁被認為有效[2,19]。Ahmed等[2]建議卡馬西平作為一線藥物，以0.4～0.6 g/d的劑量緩慢增至1.2 g/d。苯妥英鈉或加巴噴丁可作為二線藥物，苯妥英鈉應從0.2～0.3 g/d逐漸增加至最大耐受劑量，并且應監(jiān)測血清藥物濃度水平以保持在治療癲癇的合理范圍內(nèi)，加巴噴丁可從0.3 g/d開始，在患者可耐受的情況下緩慢增至1.8 g/d或更高[2]。本文5例患者均使用卡馬西平及苯妥英鈉，臨床癥狀減輕。盡管有病例報道[11]指出針對潛在惡性腫瘤的治療(化療或手術切除)通常會改善Isaacs綜合征癥狀，而Maddison等[6]則認為確診的惡性腫瘤的治療對Isaacs綜合征的臨床癥狀幾乎無改善。在Isaacs綜合征合并胸腺瘤患者中，可能由于記憶細胞的持續(xù)存在，即使切除腫瘤，Isaacs綜合征癥狀仍可能持續(xù)存在[20]。

以上治療方法可能不足以有效控制Isaacs綜合征的癥狀。許多學者肯定了血漿置換的療效[2,21]。Merchut[22]指出血漿置換聯(lián)合潑尼松龍60 mg/d及硫唑嘌呤2.5 mg/(kg·d)效果顯著。可單獨口服藥物治療，為盡快起效可與靜脈治療相結合[22]。Song等[21]報道了針對CASPR2抗體陽性的Isaacs綜合征患者予以甲潑尼松龍500 mg沖擊治療后1周左右臨床癥狀基本緩解，而本文2例該抗體陽性的患者予以潑尼松口服，約1月左右臨床癥狀有所改善，提示靜脈治療可較早見效。Ahmed等[2]認為靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)的效果欠佳，推薦血漿置換作為一線免疫調節(jié)治療，并且需要根據(jù)療效，進行數(shù)周至數(shù)月的置換。若血漿置換療效差，IVIg可作為一種替代療法，同時須口服免疫抑制劑，通常使用潑尼松和硫唑嘌呤。若無禁忌證，潑尼松以10 mg/d起始，逐漸增至60 mg/d，聯(lián)合硫唑嘌呤2～3 mg/(kg·d)，管理目標是逐漸減量并停止血漿置換或IVIg，此后患者口服單一免疫抑制劑[2]。血漿置換對Isaacs綜合征而言并非病因治療，只是比藥物更迅速、更有效的降低致病因子濃度，終止由此造成的損害，使疾病得以暫時緩解，并不能忽略病因治療。本文4例使用潑尼松的患者臨床癥狀明顯改善，未使用潑尼松的1例患者癥狀緩解不明顯，提示免疫治療的重要性。有學者報道了CASPR2抗體陽性合并腫瘤的Isaacs綜合征患者對免疫治療反應差且預后不良[21]，而CASPR2抗體及LGI1抗體均陽性的Isaacs綜合征患者則對免疫治療反應良好[17]。其中，CASPR2抗體通常被認為與潛在的惡性腫瘤(主要是胸腺瘤)和自身免疫性疾病(如重癥肌無力等)密切相關[17]。本文CASPR2抗體陽性的2例患者CEA均偏高，目前尚未發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤依據(jù)及自身免疫疾病，對免疫治療反應均良好，因此須密切隨訪，這方面還需大宗病例來驗證。

Isaacs綜合征療效主要通過患者臨床癥狀的改善來評估。電生理檢查可以用作次要評估，在大多數(shù)情況下，對癥治療或免疫調節(jié)治療后，EMG檢查結果可有所改善。神經(jīng)細胞離子通道抗體的定量測定可能有助于評估免疫治療的效果及疾病進展[7,21]。有學者指出Isaacs綜合征目前無法治愈，長期預后尚不確定[23]。本文1例患者自行停藥后癥狀反復加重，提示該病可能須長期服用藥物。

Issacs綜合征臨床罕見，對癥治療和免疫治療不可或缺。有些腫瘤可能在Issacs綜合征出現(xiàn)后數(shù)年才被發(fā)現(xiàn)，因此對于Issacs綜合征患者的臨床隨訪至關重要。